Особенности терапии и частота развития неблагоприятных событий у пациентов с легочной гипертензией различной этиологии

Введение

Лёгочная гипертензия (ЛГ) представляет собой гетерогенное клинико-гемодинамическое состояние, объединяющее различные по происхождению заболевания, для которых характерно повышение давления в лёгочной артерии, прогрессирующее ремоделирование лёгочного сосудистого русла и развитие правожелудочковой сердечной недостаточности [1][2].

Среди прекапиллярных форм ЛГ особое место занимают идиопатическая лёгочная артериальная гипертензия (ИЛАГ), ЛГ на фоне врождённых пороков сердца (ВПС) и хроническая тромбоэмболическая лёгочная гипертензия (ХТЭЛГ). Несмотря на общий прекапиллярный гемодинамический профиль, эти формы заболевания отличаются по патогенезу, клиническому течению, темпам прогрессирования, подходам к лечению и прогнозу [1][2]. При ИЛАГ ведущую роль играет прогрессирующее ремоделирование мелких лёгочных артерий и артериол, при ЛГ на фоне ВПС — сочетание лёгочно-сосудистого ремоделирования и длительно существующих внутрисердечных шунтов, при ХТЭЛГ — хроническая тромбоэмболическая обструкция лёгочного сосудистого русла с возможным развитием вторичной микроангиопатии [1][2][3–5].

Актуальность изучения терапии прекапиллярных форм лёгочной гипертензии определяется тем, что при одинаковом гемодинамическом признаке — повышении давления в лёгочной артерии при нормальном давлении заклинивания лёгочной артерии — ИЛАГ, ЛГ на фоне ВПС и ХТЭЛГ имеют принципиально различные патогенетические механизмы, что определяет различную тактику ведения. Современные международные рекомендации подчёркивают необходимость ранней эскалации терапии у пациентов с ЛАГ, а при ХТЭЛГ ключевое значение имеет комплексный подход, включающий антикоагулянтную терапию, оценку операбельности, лёгочную эндартерэктомию, баллонную ангиопластику лёгочных артерий и медикаментозную терапию при неоперабельной или резидуальной форме заболевания [1][5–7].

В клинической практике проблема ЛГ осложняется поздней диагностикой, отсутствием чётко разработанной маршрутизации пациентов, неодинаковой доступностью специализированной помощи и необходимостью длительного наблюдения за больными с редкими формами ЛГ. Российские клинические рекомендации 2024 г. подчёркивают необходимость ведения пациентов с ЛГ в экспертных центрах, а отечественные работы по ЛАГ указывают на значимость риск-ориентированного подхода и последовательной эскалации лечения [2][8][9]. В связи с этим анализ реальной структуры ЛАГ-специфической терапии и её динамики у пациентов с ИЛАГ, ЛГ на фоне ВПС и ХТЭЛГ имеет не только клиническое, но и организационно-практическое значение [2][8][9].

Современные подходы к терапии ЛГ предполагают назначение патогенетического лечения, регулярную оценку риска, своевременную эскалацию терапии с учётом этиологии заболевания [1–2][6][7][10][11]. В связи с этим сравнительная оценка терапии у пациентов с различными формами ЛГ имеет важное клиническое значение, позволяя определить реальные подходы к лечению, оценить структуру и динамику ЛАГ-специфической терапии, выявить особенности эскалации лечения и сопоставить их с частотой неблагоприятных событий [7][10][11].

Цель исследования — изучить особенности ЛАГ-специфической и сопутствующей терапии, динамику эскалации лечения и частоту неблагоприятных событий в течение трёх лет наблюдения у пациентов с ЛГ различной этиологии.

Материал и методы

В исследование были включены пациенты старше 18 лет с ЛГ различного генеза. Пациенты были распределены в три группы: I группа — пациенты с ИЛАГ (n=30), II группа — пациенты с ЛГ на фоне ВПС (n=30), III группа — пациенты с ХТЭЛГ (n=31).

У пациентов оценивали структуру ЛАГ-специфической терапии на момент включения в исследование, количество назначенных ЛАГ-специфических препаратов с учетом современных клинических рекомендаций [1][2]. Отдельно анализировали эскалацию ЛАГ-специфической терапии, а также динамику распределения пациентов по числу получаемых препаратов через 1 и 3 года наблюдения. В качестве комбинированной терапии рассматривали назначение двух и более ЛАГ-специфических препаратов.

Для оценки изменения лечебной тактики использовали три этапа наблюдения: исходный этап (момент включения в исследование), через 1 год и через 3 года наблюдения. В анализ динамики эскалации терапии включали пациентов, оставшихся под наблюдением через 1 год (с ИЛАГ — 26, ВПС — 28, ХТЭЛГ — 20 пациентов) и через 3 года лечения (с ИЛАГ — 13, ВПС — 20, ХТЭЛГ — 16 пациентов). Дополнительно анализировали частоту применения препаратов для лечения хронической сердечной недостаточности (ХСН) и симптоматическую терапию у пациентов всех трёх групп.

При оценке частоты развития неблагоприятных событий у пациентов с ЛГ разной этиологии определяли комбинированную конечную точку (ККТ), в составе которой рассматривали смерть по любой причине или повторные госпитализации более одного раза в год по поводу декомпенсации сердечной недостаточности (СН), а также частоту отдельных составляющих ККТ.

Пациенты подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Исследование было одобрено этическим комитетом ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России.

Статистический анализ данных выполнялся с использованием программного обеспечения STATISTICA 12 (StatSoft, США). Распределение изучаемых показателей проверяли на нормальность с помощью критерия Шапиро-Уилка и Колмогорова-Смирнова. Для представления результатов использованы медиана и межквартильный диапазон (Me [ Q1; Q3]). Качественные показатели представлены в виде абсолютных и относительных значений. Статистический анализ выполняли с оценкой межгрупповых и попарных различий, которые считали статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

При анализе временных интервалов от появления симптомов до обращения к врачу было установлено, что данный показатель достоверно различался между группами (p_mg=0,038). Наименьший интервал времени отмечался у пациентов с ХТЭЛГ — 2,0 [ 1,0; 5,3] месяца, в то время как у пациентов с ИЛАГ он составил 5,6 [ 1,0; 12,0] месяца. Максимальная продолжительность периода от появления симптомов до начала ЛАГ-специфической терапии наблюдалась у пациентов с ВПС — 36,2 [ 12,1; 77,8] месяца, что превышало показатели у пациентов с ИЛАГ — 13,2 [ 8,0; 28,0] месяца и ХТЭЛГ — 18,0 [ 7,4; 23,3] месяца (табл. 1). Это указывает на более длительный путь пациентов с ВПС от дебюта заболевания до начала патогенетического лечения, вероятно, вследствие постепенного развития симптоматики и длительной компенсации на фоне врождённого порока сердца.

До включения в исследование значимо различалась доля пациентов, не получавших ЛАГ-специфическую терапию: при ИЛАГ — 56%, ВПС — 40%, ХТЭЛГ — 77% (p_mg=0,008). Отсутствие ЛАГ-специфической терапии достоверно чаще наблюдалось у пациентов с ХТЭЛГ по сравнению с ВПС (p₃=0,004) (рис. 1). Данный результат отражает особенности ведения пациентов с ХТЭЛГ, у которых первоочередное значение имеют антикоагулянтная терапия, оценка операбельности, хирургические и интервенционные методы лечения, в то время как ЛАГ-специфическая терапия назначается более избирательно [1–3][8][9].

Частота назначения одного ЛАГ-специфического препарата до включения в исследование значимо не различалась между группами (p_mg=0,168). Однако двухкомпонентная терапия достоверно чаще применялась у пациентов с ВПС — 20% случаев, в группах ИЛАГ и ХТЭЛГ она отсутствовала (p_mg=0,004; p₁=0,010; p₃=0,011). Это свидетельствует о более активной и длительной терапии у пациентов с ЛГ на фоне ВПС, что, вероятно, связано с длительным анамнезом заболевания, более продолжительным наблюдением и постепенной эскалацией лечения [4][5].

Силденафил был наиболее часто применяемым препаратом до включения в исследование (рис. 2). Его назначение значимо различалось между группами (p_mg=0,012): чаще препарат применялся у пациентов с ВПС в 57% случаев, чем у пациентов с ХТЭЛГ — в 23% случаев (p₃=0,009). Бозентан также чаще назначался пациентам с ВПС (17%) и не использовался при ХТЭЛГ (p_mg=0,018; p₃=0,024).

После эскалации терапии большинство пациентов с прекапиллярными формами ЛГ получало хотя бы один ЛАГ-специфический препарат. Отсутствие ЛАГ-специфической терапии после эскалации сохранялось у 7% пациентов с ИЛАГ, 3% пациентов с ВПС и 16% пациентов с ХТЭЛГ без статистически значимых межгрупповых различий.

Наиболее часто после эскалации сохранялась монотерапия у 70% пациентов с ИЛАГ, 57% пациентов с ВПС и 78% пациентов с ХТЭЛГ. При этом структура комбинированной терапии различалась между группами. Двухкомпонентная терапия значимо чаще применялась у пациентов с ВПС (46%) по сравнению с ХТЭЛГ (5%) (p₃=0,005; p_mg=0,017) (табл. 2).

При анализе отдельных препаратов установлено, что силденафил после эскалации чаще назначался пациентам с ВПС в 70% случаев, чем пациентам с ХТЭЛГ — 26% (p₃<0,001; p_mg=0,003) (рис. 3). Бозентан применялся при ИЛАГ и ВПС, но не назначался пациентам с ХТЭЛГ (p_mg=0,022). Риоцигуат, напротив, значимо чаще применялся у пациентов с ХТЭЛГ (в 55% случаев) по сравнению с больными ИЛАГ (22%) и ВПС (10%) (p_mg<0,001). Такая структура терапии отражает патогенетически ориентированный подход к лечению ХТЭЛГ, при которой риоцигуат занимает особое место у пациентов с неоперабельной или резидуальной формой заболевания [1–3][8][9].

При динамическом наблюдении выявлены различные сценарии эскалации терапии у пациентов с ИЛАГ, ЛГ на фоне ВПС и ХТЭЛГ (рис. 4). У пациентов с ИЛАГ исходно преобладала монотерапия (70%), двухкомпонентную терапию получало 23% пациентов, трёхкомпонентная терапия отсутствовала. Через 1 год доля монотерапии снизилась до 58%, а трёхкомпонентная терапия появилась у 11% пациентов. Через 3 года монотерапию получало 38%, двухкомпонентную терапию — 31%, трёхкомпонентную терапию — 31% пациентов. Значимое увеличение доли трёхкомпонентной терапии отмечено к 3-му году наблюдения (p₂=0,001; p_g=0,007).

У пациентов с ЛГ при ВПС исходно один ЛАГ-специфический препарат получали 57% пациентов, двухкомпонентную терапию — 37%. Через 1 год доля монотерапии снизилась до 46%, а доля двухкомпонентной терапии увеличилась до 46%. Через 3 года монотерапию получало только 20% пациентов (p₂=0,007 и p_g=0,027), тогда как двухкомпонентная терапия стала доминирующим вариантом лечения — 75% случаев (p₂=0,005 и p_g=0,017).

У пациентов с ХТЭЛГ структура терапии была более стабильной. Исходно 78% пациентов получало монотерапию, 6% — двухкомпонентную терапию, 16% не получало ЛАГ-специфического лечения. Через 3 года монотерапия также оставалась ведущей стратегией (69%), двухкомпонентная терапия применялась у 19%, трёхкомпонентная — у 6%. Статистически значимой внутригрупповой динамики по категориям терапии в группе ХТЭЛГ не выявлено.

Анализ сопутствующей терапии продемонстрировал выраженные различия между группами. Торасемид чаще назначался пациентам с ИЛАГ (в 66%) по сравнению с ВПС (p₁=0,021), что обусловлено более частым развитием отёчного синдрома и большей выраженностью симптомов застоя.

Варфарин достоверно чаще назначался пациентам с ХТЭЛГ (в 58% случаев), чем пациентам с ИЛАГ (p₂=0,011) и ВПС (p₃<0,001), что отражает ключевую роль тромботического компонента в патогенезе ХТЭЛГ.

При анализе смертности по любой причине в течение 3 лет наблюдения статистически значимых межгрупповых различий не выявлено, однако отмечалась отчетливая тенденция (p_mg=0,081): максимальная смертность зарегистрирована в группе ИЛАГ — 16%; в группе ВПС она составила 7%, в группе ХТЭЛГ — 3%. Соответственно, трёхлетняя выживаемость в группах составила 84%, 93% и 97%.

Через 1 год наблюдения комбинированная конечная точка регистрировалась у 44% пациентов с ИЛАГ, 14% пациентов с ВПС и 57% пациентов с ХТЭЛГ (p_mg=0,004). Частота неблагоприятного исхода была значимо выше у пациентов с ИЛАГ по сравнению с группой ВПС (p₁=0,017), а также у пациентов с ХТЭЛГ по сравнению с ВПС (p₃=0,002). Через 3 года различия по ККТ не достигали статистической значимости (p_mg=0,168), однако наиболее высокая частота сохранялась у пациентов с ХТЭЛГ (в 59% случаев).

Частота госпитализаций более одного раза в год через 1 год наблюдения также достоверно различалась между группами (p_mg=0,013): показатель был выше у пациентов с ХТЭЛГ (52%) по сравнению с ВПС (14%, p₃=0,005). У пациентов с ИЛАГ данный показатель составил 37%. Через 3 года статистически значимых различий по частоте повторных госпитализаций не выявлено.

Обсуждение

Результаты проведённого исследования показали, что терапия пациентов с ЛГ различной этиологии имеет определенную специфичность. Различия терапии пациентов с прекапиллярными формами ЛГ определяются не только доступностью препаратов или врачебной тактикой, но и различным патогенезом заболевания.

Согласно данным литературы, ведущим фактором, определяющим необходимость эскалации лечения, при ИЛАГ является прогрессирующее лёгочно-сосудистое ремоделирование с повышением постнагрузки на правый желудочек [1][2][6][7][10][11]. В настоящем исследовании именно в этой группе в течение 3 лет наблюдения сформировалась значимая доля пациентов, получавших трёхкомпонентную терапию, что соответствует риск-ориентированному подходу к лечению ЛАГ. У пациентов с ИЛАГ необходимость в интенсификации терапии обусловлена более тяжёлым прогрессирующим течением заболевания в связи с выраженным повышением лёгочного сосудистого сопротивления и более значимой перегрузкой правого желудочка.

У пациентов с ЛГ на фоне ВПС терапевтическая стратегия имела иной характер: уже исходно у значительной части больных применялась двухкомпонентная терапия, к 3-му году наблюдения именно двухкомпонентные схемы оставались доминирующими. Такой подход отражает длительный анамнез заболевания, более продолжительное наблюдение пациентов и постепенное усиление терапии по мере формирования лёгочно-сосудистого ремоделирования, что было продемонстрировано и в работах других исследователей [4][5].

При ХТЭЛГ более частое отсутствие ЛАГ-специфической терапии до включения в исследование и преобладание риоцигуата в схеме лечения после эскалации соответствуют современным представлениям о комплексном лечении данной формы заболевания. В отличие от ИЛАГ и ЛГ на фоне ВПС, терапия ХТЭЛГ не ограничивается медикаментозным воздействием на лёгочное сосудистое русло, а включает антикоагулянтную терапию, оценку операбельности, лёгочную эндартерэктомию и баллонную ангиопластику лёгочных артерий [1–3][8][9]. Стабильность структуры терапии в течение наблюдения обусловлена более избирательным применением ЛАГ-специфических препаратов в этой группе [3][8][9].

Особое внимание в работе уделено анализу частоты развития неблагоприятных событий в течение одного года и трёх лет наблюдения, которые чаще регистрировались у пациентов с ИЛАГ и ХТЭЛГ. Максимальная трёхлетняя смертность отмечалась у пациентов с ИЛАГ, что подчёркивает неблагоприятное течение данной формы заболевания и необходимость активного мониторинга эффективности проводимой терапии [10][11][13]. У пациентов с ХТЭЛГ высокая частота комбинированной конечной точки и повторных госпитализаций через 1 год наблюдения может быть обусловлена сохраняющейся гемодинамической нагрузкой, тромбоэмболическим характером поражения, что свидетельствует о необходимости своевременной оценки хирургических и интервенционных возможностей лечения [1–3][8][9].

Сопоставление динамики терапии с неблагоприятными исходами показывает, что пациенты с ИЛАГ и ХТЭЛГ сохраняют более высокий клинический риск, несмотря на проводимое лечение. У пациентов с ИЛАГ максимальная трёхлетняя смертность позволяет судить о более тяжёлом фенотипе заболевания, в тоже время высокая частота комбинированной конечной точки и повторных госпитализаций при ХТЭЛГ подчёркивает значение тромбоэмболического компонента, персистирующей гемодинамической нагрузки и необходимости своевременного решения вопроса об интервенционном или хирургическом лечении [1–3][8–11].

Таким образом, полученные данные подтверждают, что выбор тактики ведения пациентов с ЛГ должен основываться на этиологически дифференцированном подходе. Универсальная оценка факта назначения ЛАГ-специфической терапии недостаточна, необходимо учитывать форму ЛГ, длительность заболевания, предшествующую терапию, потребность в эскалации и частоту развития неблагоприятных событий [1][2][6][7][10][11].

Заключение

1. У пациентов с прекапиллярными формами ЛГ структура ЛАГ-специфической терапии достоверно различалась в зависимости от этиологического фенотипа заболевания. До включения в исследование пациенты с ХТЭЛГ чаще не получали ЛАГ-специфическую терапию, в то время как у пациентов с ВПС чаще применялись двухкомпонентные схемы.
2. После эскалации терапии различия по отсутствию ЛАГ-специфического лечения уменьшались, однако сохранялись особенности выбора препаратов: силденафил и двухкомпонентная терапия чаще применялись при ЛГ на фоне ВПС, риоцигуат — при ХТЭЛГ.
3. Динамическое наблюдение показало различные сценарии эскалации терапии: при ИЛАГ увеличивалась доля трёхкомпонентных схем лечения, при ВПС — двухкомпонентной терапии, при ХТЭЛГ структура лечения оставалась относительно стабильной.
4. Неблагоприятные события чаще регистрировались у пациентов с ИЛАГ и ХТЭЛГ. Максимальная трёхлетняя смертность наблюдалась у пациентов с ИЛАГ.
5. Полученные данные подтверждают необходимость персонализированного подхода к лечению ЛГ с учётом этиологии заболевания, структуры терапии, потребности в её эскалации с целью снижения риска развития неблагоприятных событий.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.