Интегративная роль нейровоспаления, церебральной гипоперфузии и анестезиологического стресса в патогенезе послеоперационной когнитивной дисфункции

Введение

В современной анестезиологической и неврологической номенклатуре спектр когнитивных нарушений, возникающих в связке с хирургическим вмешательством и анестезией, объединяется термином периоперационные нейрокогнитивные расстройства. Данное понятие включает в себя послеоперационный делирий (острые флуктуирующие нарушения сознания и мышления) и послеоперационные нейрокогнитивные расстройства (ПОНР). ПОНР в свою очередь включает в себя замедленное нейрокогнитивное восстановление (ЗНВ — когнитивные нарушения, выявляемые в течение первых 30 дней после операции) и послеоперационную когнитивную дисфункцию (ПОКД — когнитивные нарушения, выявленные и сохраняющиеся до 12 месяцев после оперативного вмешательства) [1][2]. Введение этой терминологии ознаменовало собой концептуальный отказ от упрощённого взгляда на ПОКД как на изолированное и исключительно ятрогенное осложнение, связанное с «вредом» наркоза.

Ввиду того, что развитие ПОКД приводит к долгосрочным последствиям, данное состояние ассоциировано с наибольшим вкладом в снижение качества жизни пациентов, что было доказано в последних исследованиях [3][4]. Знание патогенетических механизмов развития ПОКД позволит выделить группы риска и разработать целенаправленные профилактические меры, например, скорректировать анестезиологический протокол или оптимизировать периоперационное ведение пациентов с факторами риска.

Изучение современных систематических обзоров и мета-анализов убедительно демонстрирует, что формирование стойкого когнитивного дефицита после операции является результатом сложного взаимодействия множества факторов. К ним относятся исходная уязвимость центральной нервной системы пациента (возрастные изменения, цереброваскулярная патология, субклинические когнитивные нарушения), анестезиологически индуцированные сдвиги в нейрометаболическом балансе, критические колебания церебральной перфузии и, что наиболее важно, мощный системный и локальный воспалительный ответ, инициируемый хирургической травмой [5–8]. Именно многофакторная модель патогенеза позволяет объяснить клинически наблюдаемый феномен, при котором пациенты, получающие сопоставимый по длительности и объёму анестезиологический протокол, демонстрируют принципиально разные нейрокогнитивные исходы [9]. Таким образом, ПОКД следует рассматривать как интегративный биомаркер несостоятельности адаптационных механизмов мозга в ответ на совокупность периоперационных стрессоров.

Главная мишень ПОКД

Клиническая картина ПОКД характеризуется избирательным снижением когнитивных функций, затрагивающим преимущественно память, внимание, скорость обработки информации, управляющие и исполнительные функции [1][10]. Такой специфичный профиль когнитивного дефицита указывает на избирательную дисфункцию определенных нейрональных сетей, в первую очередь гиппокампальных структур и их связей с префронтальной корой (фронто-гиппокампальные пути) [11][12]. Гиппокамп, критически важный для консолидации памяти, обладает высокой чувствительностью к гипоксии/ишемии, глюкокортикоидному стрессу и воздействию провоспалительных цитокинов, что делает его основной мишенью периоперационных повреждений [12][13]. В связи с этим для составления полной патогенетической картины ПОКД необходимо детальное изучение каскада процессов в гиппокампе, в ходе которого транзиторный периоперационный стресс инициирует долговременные нарушения синаптической пластичности и нейрогенеза в данной анатомической зоне.

Влияние церебральной гипоперфузии на развитие ПОКД

Церебральная гипоперфузия может быть ожидаемой преднамеренной (при планируемой операции на головном мозге), ожидаемой непреднамеренной (вследствие общей гипоперфузии на фоне гипотонии, например, при кардиальных операциях) и неожиданной (вследствие массивной кровопотери или нежелательного действия препаратов для обеспечения анестезии). Так или иначе, снижение кровоснабжения головного мозга приводит к снижению способности к церебральной ауторегуляции и увеличению проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) [14]. Тем не менее, результаты крупных систематических обзоров проспективных исследований не выявили убедительной прямой корреляционной связи между интраоперационной гипотензией как таковой (даже значительной по продолжительности) и развитием ПОКД [15]. Данный парадокс находит объяснение в рамках концепции перфузионно-метаболического несоответствия: клиническое значение имеет не столько сам факт снижения цифр АД, сколько рассогласование между параметрами системной гемодинамики и текущими метаболическими потребностями мозга, которые могут возрастать в ответ на хирургический стресс [16]. В такой модели гипоперфузия выступает как критический модифицирующий фактор и мощный триггер перфузионно-метаболического стресса, реализующий свое повреждающее действие исключительно на фоне уже сниженной устойчивости нейронов и в условиях последующего воспалительного ответа.

Влияние анестезии на развитие ПОКД

Понимание роли общей анестезии в развитии ПОКД претерпело значительную эволюцию. Современные данные не поддерживают гипотезу о прямой нейротоксичности анестетиков в клинически значимых концентрациях как об основном механизме. Влияние анестезии на когнитивный исход является более сложным и опосредованным. Экспериментальные и обзорные работы демонстрируют, что анестетики способны изменять баланс между глутамат-ГАМК-ергической нейротрансмиссией [17], вмешиваться в молекулярные механизмы формирования потенциалов действия и покоя [18], лежащей в основе формирования памяти, а также нарушать митохондриальное дыхание и энергетический обмен нейронов [19][20]. Активация данных нарушений приводит к возникновению нейровоспаления, а нейровоспаление в свою очередь вновь активирует указанные пути, что приводит к формированию порочного круга.

Нейровоспаление как главная причина ПОКД

В последних исследованиях подтверждено однозначное влияние нейровоспаления на развитие ПОКД [21–23], но для полного понимания патогенетической картины развития данного состояния необходимо изучить каждое звено развития нейровоспаления.

Асептическое повреждение тканей во время операции запускает каскад реакций врождённого иммунитета. Повреждённые клетки высвобождают DAMP-сигналы (Damage-Associated Molecular Patterns), которые активируют иммунокомпетентные клетки, что приводит к выработке провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли-α (TNF-α), интерлейкина-1β (IL-1β) и интерлейкина-6 (IL-6) [24–26].

Провоспалительные цитокины, выработанные на периферии (в зоне оперативного вмешательства), проникают в центральную нервную систему (ЦНС) в условиях изначально повышенной (на фоне действия препаратов для анестезии) проницаемости ГЭБ [27]. Проникновение провоспалительных медиаторов ЦНС активирует резидентные иммунные клетки — микроглию и астроциты [28][29]. Активированная микроглия и астроциты в свою очередь запускают локальный нейровоспалительный ответ, нарушая синаптическую пластичность, процессы нейрогенеза в гиппокампе, что приводит к апоптотической гибели клеток [22][30]. Особое внимание в этой связи уделяется IL-6-зависимым сигнальным путям как ключевому звену, связывающему системное воспаление с долговременными изменениями нейрональной функции [24][31].

Когнитивные функции — это интегративные функции высшей нервной системы, обеспечиваемые слаженной работой всех гистологических компонентов нервной ткани. В случае дисфункции или нарушения цитоархитектоники любого из компонентов, когнитивные функции будут страдать в первую очередь, при этом замещение утраченных компонентов возможно только при наличии предрасполагающих факторов, таких как развитые нейрональные сети, малое количество «старых» астроцитов, индивидуальные рецепторные и генетические особенности глиальных клеток [32–34]. Эта модель наилучшим образом объясняет, почему когнитивный дефицит может сохраняться на протяжении недель и месяцев, значительно переживая по времени как прямое действие анестетиков, так и отдельные интраоперационные гемодинамические эпизоды.

Интеграция патогенетических механизмов в единую модель

Таким образом, ПОКД возникает не как следствие какого-то одного изолированного повреждающего фактора (наркоза, гипотензии или самой операции), а как результат последовательного и синергичного взаимодействия нескольких патогенетических процессов, разворачивающихся во времени.

1. Фаза сенсибилизации (интраоперационная): длительная экспозиция общих анестетиков, нарушая нейромедиаторный баланс и митохондриальную функцию, снижает устойчивость и функциональный резерв нейрональных сетей, делая их более восприимчивыми к дальнейшему воздействию на них повреждающих факторов [35].
2. Фаза метаболической дестабилизации (интра- и ранняя послеоперационная): эпизоды индивидуально значимой гипоперфузии создают условия для энергетического дефицита, метаболической дестабилизации в гиппокампе, коре лобных долей и связей между ними [36][37], а также повышают проницаемость ГЭБ [38].
3. Фаза закрепления дефицита (ранняя и отсроченная послеоперационная): хирургически индуцированный системный воспалительный ответ, опосредованный провоспалительными цитокинами, проникает через повреждённый или проницаемый ГЭБ в паренхиму мозга. Это запускает нейровоспалительный каскад с активацией астроцитов и микроглии, который переводит транзиторный стресс в долговременное нарушение синаптической пластичности, нейрогенеза и нейросетевой интеграции, формируя устойчивый когнитивный дефицит [26][34][39].

Данная интегративная модель объясняет ключевые эпидемиологические закономерности ПОКД: увеличение рисков возникновения ПОКД у пациентов старшего возраста и у пациентов с имеющейся цереброваскулярной патологией, а также протективную роль непрерывного обучения и создания когнитивного резерва [6][40]. Следовательно, ПОКД следует рассматривать не как осложнение анестезии в узком смысле, а как проявление периоперационной несостоятельности систем нейрональной и иммунной адаптации организма.

Заключение

Послеоперационная когнитивная дисфункция представляет собой сложное, многофакторное состояние, в развитии которого участвует сложная цепь патофизиологических компонентов. Наиболее убедительной и научно обоснованной на сегодняшний день является интегративная модель, в которой анестезия выступает в роли фактора, снижающего нейрональную устойчивость, гипоперфузионный стресс формирует метаболическую уязвимость мозга, а разворачивающийся на этом фоне нейровоспалительный каскад играет ключевую роль в закреплении и хронификации когнитивных нарушений.

В практическом смысле данная модель имеет важное клиническое значение. Стратегия профилактики ПОКД должна быть направлена не на изолированный контроль одного параметра (например, только глубины анестезии или только уровня АД), а представлять собой комплексный подход, воздействующий на несколько звеньев патогенеза одновременно, что включает в себя тщательную предоперационную оценку исходной уязвимости пациента (когнитивный статус, цереброваскулярный резерв), индивидуализированный интраоперационный контроль перфузии с использованием мониторинга церебральной оксиметрии или индексов ауторегуляции, а также применение мультимодальных стратегий, направленных на ограничение периоперационного системного и локального нейровоспалительного ответа.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.