Разработка модели машинного обучения для прогнозирования артериальной гипертензии на основе показателей клинического анализа крови

Введение

Ежегодные профилактические осмотры в Российской Федерации позволяют выявить классические модифицируемые факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и проводить их коррекцию. Однако эффективность профилактических вмешательств может быть повышена путём выявления лиц с высоким риском с помощью машинного обучения (МО) при анализе медицинских данных. Современные методы МО, включая алгоритмы глубокого обучения, открывают новые возможности для создания прогностических моделей, способных обнаруживать сложные нелинейные связи между множеством признаков и заболеванием [1–4]. На примерах различных областей медицины показано, что подобные модели могут достигать качества, сопоставимого с экспертной оценкой, в том числе при анализе сложных биомедицинских данных [4]. Применение МО в кардиологии уже позволило улучшить прогнозирование риска АГ за счёт учёта большого числа клинических и лабораторных предикторов [5]. При этом важно не только достичь высокой дискриминационной способности моделей, но и обеспечить интерпретируемость результатов для клиницистов, чтобы выявленные предикторы могли быть использованы как для разработки индивидуальной профилактической траектории пациента, так и для изучения механизмов развития и прогрессирования заболеваний. Для решения подобных задач широко используют логистическую регрессию и её регуляризованные варианты (Lasso, Ridge), позволяющие получить интерпретируемые коэффициенты влияния признаков [6][7]. Новым подходом является использование ансамблевых алгоритмов, способных повысить точность за счёт объединения разных математических подходов.

Настоящее исследование проведено для отработки подходов к повышению эффективности прогнозирования ССЗ на модели АГ, которая остаётся одной из наиболее распространённых и социально значимых неинфекционных патологий во всём мире [8–11]. Сходные тенденции отмечаются и в отношении других сердечно-сосудистых состояний, включая хроническую сердечную недостаточность [12] и осложнения системного атеросклероза, профилактика которых опирается на широкое использование лабораторных биомаркеров [13][14]. В Российской Федерации распространённость АГ среди взрослого населения превышает 40% [15], что подтверждается данными современных клинических рекомендаций [16] и результатами всероссийских скрининговых программ [17]. В качестве потенциальных маркеров АГ изучались показатели развернутого КАК, а также комплексные индексы, отражающие уровень системного воспаления [18–20], что может быть практично в условиях профилактических осмотров благодаря доступности таких показателей. Накопленные данные свидетельствуют о существенной роли иммуновоспалительных механизмов в патогенезе АГ [21][22] и подтверждают информативность параметров клинического анализа крови у пациентов с гипертензией различной этиологии [23].

Цель исследования — разработка ансамблевой стекинг-модели для прогнозирования АГ, обладающей лучшей дискриминационной способностью в сравнении с классическими регрессионными моделями и базовыми моделями МО, а также анализ значимости ключевых признаков лучшей по качеству модели.

Материалы и методы

В ретроспективном исследовании использована база данных 5506 пациентов, последовательно проходивших обследование в Университетской клинике МНОИ МГУ им. М.В. Ломоносова в 2021–2022 гг. Исследование одобрено локальным этическим комитетом (ЛЭК) МНОИ МГУ им. М.В. Ломоносова (Выписка №09/20 от 14.09.2020), все участники исследования подписали форму информированного согласия. В исследование включали пациентов старше 18 лет при наличии результатов клинического анализа крови и доступности медицинской документации, достаточной для верификации диагноза АГ. Критериями невключения стали недостаточность данных, беременность и период лактации, острое инфекционное заболевание на момент обследования, установленный диагноз (психическое заболевание), алкоголизма и/или наркомании, приём кортикостероидов и/или регулярная терапия нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВС) в предшествующие 3 месяца, активная противоопухолевая терапия в течение 6 месяцев до скрининга.

Скрининг проведён для 6983 пациентов. Пропуски в количественных признаках заменяли медианными значениями, рассчитанными на обучающей выборке. Выбросы, выходящие за пределы клинически допустимых диапазонов и расценённые как артефакты измерения, исключали, а физиологически правдоподобные экстремальные значения сохраняли в анализе.

В итоговую выборку включены данные обследований 2256 мужчин (41%) и 3250 женщин (59%), а средний возраст участников составил 57,23±17,60 лет. Диагноз «АГ» был установлен у 3697 пациентов (67%) в соответствии с действующими клиническими рекомендациями при стойком повышении систолического АД ≥140 мм рт.ст. и/или диастолического АД ≥90 мм рт. ст., подтверждённом на двух и более визитах, а 1809 обследованных (33%) не имели данного заболевания.

Компоненты базы данных включали демографические параметры (пол, возраст), данные КАК с воспалительными индексами (NLR, LMR, PLR) и информацию о наличии АГ. Структура базы данных представлена в таблице 1.

Характеристика сравниваемых групп представлена в таблице 2. Пациенты с АГ были значимо старше, имели более высокие значения HGB, MCH, RDW-SD и воспалительных индексов NLR и PLR, а также более низкие значения MCV (p<0,05 для всех сравнений).

Были обучены регрессионные модели с регуляризацией (Lasso, Ridge), классические модели МО (логистическая регрессия, случайный лес, градиентный бустинг), а также создана ансамблевая стекинг-модель, где в качестве мета-модели использована логистическая регрессия, а базовые модели включали Random Forest, Gradient Boosting, XGBoost, CatBoost, LightGBM.

В качестве целевой метрики выбрана AUC, поскольку способность правильно различать предсказанные классы является ключевой характеристикой многих современных медицинских тест-систем. Учитывая дисбаланс классов (67% пациентов с АГ), дополнительно рассчитывали площадь под precision-recall-кривой (PR-AUC), а также чувствительность, специфичность и F1-меру при пороге классификации, определённом по индексу Йодена на обучающей выборке. Калибровку моделей оценивали с помощью калибровочных кривых и показателя Брайера.

Данные предварительно разделяли на обучающую и тестовую выборки в соотношении 80:20 до выполнения операций, способных использовать распределение признаков или информацию об исходе. На обучающей выборке проводили настройку гиперпараметров с использованием стратифицированной k-fold кросс-валидации. Для формирования признаков второго уровня стекинг-модели использовали только out-of-fold-предсказания базовых алгоритмов. После получения предсказаний для всей обучающей выборки на них обучали мета-модель. Для тестовой выборки базовые модели переобучали на всей обучающей выборке, после чего их предсказания передавали в мета-модель.

Качество модели оценивалось на отложенной тестовой выборке. Тестовая выборка не использовалась для подбора гиперпараметров, отбора признаков, промежуточного обучения и оценки промежуточных результатов.

Использовали предсказания базовых моделей в качестве входа мета-модели, что предотвращает утечку данных. Методом bootstrap рассчитывались распределения AUC для каждой модели, на основе которых определялись среднее значение, стандартная ошибка и 95%-ный доверительный интервал. Для оценки различий между моделями рассчитаны разница средних AUC и t-критерий для независимых переменных. Эффективной считалась модель, у которой прирост AUC составил 5% и p-уровень значимости <0,05. Выполнено сравнение моделей при помощи графиков плотности распределения и диаграмм размаха с доверительными интервалами.

Для эффективных моделей построены и охарактеризованы графики зависимости пяти наиболее значимых факторов и целевой переменной.

Результаты

В ходе проведённого комплексного анализа эффективности различных методов МО и регрессионного моделирования были сопоставлены показатели качества классификации АГ. Для каждой из моделей были построены ROC-кривые и рассчитаны значения AUC. Данные были разделены на обучающую и тестовую выборки. Подбор гиперпараметров и обучение стекинг-модели выполнялись только на обучающей части с использованием кросс-валидации. В результате Lasso-регрессия показала AUC 0,77, Ridge и классическая логистическая регрессия по 0,76, случайный лес — 0,75, градиентный бустинг — 0,76, тогда как стекинг-ансамбль продемонстрировал AUC 0,99 (рис. 1). При интерпретации столь высокого значения AUC учитывалась необходимость исключения возможной утечки данных и корректной процедуры валидации стекинг-модели. Дополнительные метрики качества моделей на тестовой выборке представлены в таблице 3. Стекинг-модель продемонстрировала чувствительность 0,95 и специфичность 0,94 при пороге, определённом по индексу Йодена, а также наилучшую калибровку. PR-AUC стекинг-модели составила 0,99 против 0,84–0,86 у остальных моделей.

Методом bootstrap рассчитаны распределения и сформированы гистограммы распределений обученных моделей (рис. 2).

Статистический парный анализ AUC между стекинг-моделью и каждой из других подтвердил значимый прирост AUC по сравнению со всеми моделями, как продемонстрировано в таблице 4. Средний прирост составил 22,9 % AUC (абсолютная разница) при p<0,001.

Данные результаты демонстрируют, что объединение прогнозов нескольких базовых моделей в стекинг-ансамбль позволяет значительно повысить способность модели различать классы. Потенциальное преимущество стекинг-подхода объясняется тем, что разные модели фокусируются на различных признаках и ошибках. В результате комбинации слабых и средних классификаторов удаётся нивелировать их индивидуальные ограничения и совместно извлекать информацию из всех доступных переменных.

Особое внимание было уделено анализу значимости признаков, наиболее сильно влияющих на предсказание АГ в итоговой стекинг-модели, как продемонстрировано в таблице 5.

На первом месте по показателю перестановочной важности оказался возраст пациента. Это соответствует хорошо известным эпидемиологическим данным: с увеличением возраста повышается риск развития гипертензии в связи с возраст-ассоциированными изменениями сосудистой стенки и снижением эластичности артерий. Анализ зависимости предсказанной вероятности АГ от возраста показал, что в молодом и среднем возрасте (примерно до 50 лет) предсказанная вероятность остаётся низкой и даже демонстрирует умеренное снижение, после чего начиная примерно с 55–60 лет наблюдается устойчивый рост (рис. 3). В интервале 60–75 лет вероятность увеличивается постепенно (до 0,10–0,12), а в возрасте около 80 лет отмечается резкий скачок предсказанной вероятности до 0,20 с достижением максимума порядка 0,22–0,23 в диапазоне 80–85 лет.

Среди гематологических маркеров вторую по значимости роль играет ширина распределения эритроцитов (RDW-SD). Этот параметр отражает степень анизоцитоза — вариабельность размеров эритроцитов. Повышенные значения RDW-SD в ряде исследований связывают с хроническим воспалением, окислительным стрессом и ухудшением функции эндотелия сосудов, что может коррелировать с риском АГ. Наш анализ подтвердил, что при росте RDW-SD предсказанная вероятность наличия АГ также возрастает.

Третьим по важности маркером выступил средний объём эритроцитов (MCV). В полученных данных снижение уровня MCV ассоциировалось с наличием АГ, что может отражать вклад состояний, сопровождающихся микроцитозом, в профиль риска. Предполагаемые механизмы могут включать изменение реологических свойств крови и повышение вязкости, что потенциально влияет на периферическое сопротивление сосудов.

На четвёртом месте по важности расположена концентрация гемоглобина (HGB). Увеличение уровня гемоглобина может повышать вязкость крови и периферическое сопротивление сосудов, что потенциально связано с ростом артериального давления (АД).

Пятым по значимости признаком является среднее содержание гемоглобина в эритроците (MCH). Рост уровня MCH отражает увеличение массы гемоглобина в каждой клетке и может быть связан с изменениями реологии крови в сочетании с другими показателями эритроцитарного звена.

Зависимость предсказанной вероятности АГ от перечисленных эритроцитарных индексов представлена на рисунке 4.

Обсуждение

Полученные данные подтверждают ключевую роль возраста как фактора риска развития АГ. Этот вывод согласуется с подавляющим большинством эпидемиологических исследований [24]. Аналогично в 11-летней проспективной модели риска (HUNT, Норвегия) возраст вошёл в число важнейших предикторов будущего развития АГ наряду с исходным уровнем АД и индексом массы тела (ИМТ) [25]. Выявленная в нашем исследовании зависимость риска АГ от возраста полностью соответствует существующим научным данным и подчёркивает необходимость учёта возраста при стратификации риска.

Особый интерес представляют гематологические показатели красной крови. Наши результаты демонстрируют, что показатели эритроцитарного звена (включая RDW-SD, MCV, HGB и MCH) внесли вклад в прогнозирование наличия АГ. Ряд работ указывает, что повышенный уровень гемоглобина и гематокрита может способствовать гипертензии за счёт увеличения вязкости крови и периферического сопротивления сосудов [26]. Одновременно с этим обсуждается роль окислительного стресса и активных форм кислорода как универсальных механизмов сосудистого ремоделирования и эндотелиальной дисфункции [27]. Например, в крупной работе (MASHAD, 9808 участников) у лиц с АГ наблюдались более высокие уровни HGB и MCH, тогда как уровни MCV и RDW-SD у них были несколько ниже, чем в контрольной группе [28]. Авторы связывают это с гемоконцентрацией и особенностями эритропоэза при АГ, отмечая при этом, что именно уровень HCT оказался независимым предиктором гипертензии в многофакторной модели [28]. Повышенная вариабельность размеров эритроцитов считается маркером хронического воспаления и дисфункции костного мозга, что может сопутствовать кардиометаболическим нарушениям [29]. В крупном популяционном анализе данных NHANES за 1999–2018 гг. также подтверждена ассоциация повышенных значений RDW с распространённостью АГ среди взрослых [30], а в недавнем исследовании показано, что комбинации эритроцитарных характеристик оказывают совместное влияние на риск развития гипертензии [31]. В российском исследовании среди молодых мужчин с АГ первой степени у 37% пациентов выявлено повышение уровня RDW-SD. У таких пациентов фиксировали более высокое АД, больший ИМТ, нарушения липидного профиля и эндотелиальную дисфункцию по сравнению с лицами с нормальным уровнем RDW-SD [32]. Авторы делают вывод, что повышенный уровень RDW-SD может служить ранним маркером неблагоприятного течения гипертензии у молодых пациентов. Таким образом, наши результаты о значимости RDW-SD подтверждаются рядом исследований, хотя окончательный механизм этой связи остаётся предметом обсуждения.

Дополнительный интерес представляет совместный учёт нескольких эритроцитарных индексов, поскольку их комбинации могут повышать прогностическую информативность по сравнению с использованием одного показателя. В частности, показано, что совместный учёт RDW-SD и MCV улучшает прогнозирование осложнений гипертонии. Добавление MCV усиливает связь RDW-SD с поражением органов-мишеней [26]. Недавно Yu S. и соавт. предложили интегральный показатель — произведение RDW-SD и MCV. Было установлено, что его высокие значения ассоциированы с гипертрофией миокарда левого желудочка у пациентов с АГ [33]. Данный факт согласуется с тем, что в нашей модели MCV и MCH вошли в число значимых предикторов, и может указывать на вклад изменений морфологии эритроцитов в профиль сердечно-сосудистого риска. При этом выявленные ассоциации следует интерпретировать как маркерные, а не причинно-следственные, поскольку эритроцитарные индексы могут отражать сопутствующие метаболические и воспалительные процессы, влияющие на ремоделирование сердца и сосудов.

В совокупности выявленные нами ассоциации (возраст, RDW-SD, MCV, HGB, MCH) во многом совпадают с данными литературы. Наше исследование дополняет доказательства в пользу того, что эритроцитарные индексы являются доступными маркерами, способными улучшить прогнозирование риска АГ, наряду с традиционными факторами.

Ограничения исследования

К ограничениям настоящей работы следует отнести её ретроспективный характер, моноцентрический дизайн и отсутствие внешней валидации разработанной модели на независимой когорте. Полученное значение AUC=0,99 значительно превышает результаты базовых моделей (0,75–0,77), что требует тщательной проверки на возможную утечку данных через out-of-fold-предсказания мета-модели и подтверждения в проспективных исследованиях с независимыми выборками для исключения возможного переобучения и оценки переносимости модели на иные клинические популяции, в том числе с учётом возможных популяционных и этнических различий в течении АГ [34].

Заключение

Применение современных методов МО способно повысить точность прогнозирования ССЗ, особенно если в анализ вовлечено большое число новых предикторов. Мы продемонстрировали значимость включения параметров КАК и разработали стекинг-модель, показавшую более высокую дискриминационную способность, по сравнению с классическими подходами, на внутренней тестовой выборке. Учитывая величину полученного значения AUC (0,99) и отсутствие внешней валидации, это преимущество следует рассматривать как предварительное до подтверждения на независимой когорте. Сравнение с литературными данными показывает, что полученная в нашей работе оценка AUC (0,99) формально находится на уровне верхней границы опубликованных значений (0,77–0,92) [5], однако прямое сопоставление ограничено различиями в дизайне, популяции и схемах валидации, а окончательное суждение о сравнительной эффективности возможно только после внешней проверки на независимой когорте. В то же время, как и отмечалось другими авторами, прирост качества относительно простой логистической регрессии в нашем случае составил 22,9%, что соотносится с ожидаемым диапазоном улучшений при использовании ансамблевых методов. Для оценки вклада отдельных предикторов в прогнозирование использовались методы интерпретации на основе перестановочной важности признаков, которые подтвердили ведущую роль возраста и высокую значимость RDW-SD, а также вклад MCV, HGB и MCH. Полученные результаты согласуются с современной концепцией персонализированной медицины [35] и могут способствовать совершенствованию существующих подходов к стратификации сердечно-сосудистого риска [36][37]. Таким образом, полученные данные вписываются в контекст существующих научных работ, а выявленные нами предикторы (возраст, RDW-SD, MCV, HGB, MCH) могут рассматриваться как перспективные маркерные кандидаты для дальнейших исследований механизмов, ассоциированных с развитием АГ.

Финансирование. Исследование выполнено в рамках государственного задания Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.