Перспективы терапии центрального апноэ сна и дыхания Чейн-Стокса при сердечной недостаточности

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ИАГ – индекс апноэ-гипопноэ
ИЦА – индекс центрального апноэ
ЛЖВУ – левожелудочковое вспомогательное устройство
ПСГ – полисомнографическое исследование
СНнФВ – СН со сниженной фракцией левого желудочка
ТВНСДН – трансвенозная нейростимуляция диафрагмального нерва
ХСН – хроническая сердечная недостаточность

Введение

Несмотря на значительные успехи в лекарственной и интервенционной терапии сердечной недостаточности (СН) в последние десятилетия заболеваемость и смертность остаются высокими [1]. Стратегия лечения СН может заключаться в выявлении дополнительных проблем, которые способствуют прогрессированию заболевания и ухудшают прогноз, разработке методов диагностики и преодоления этих факторов. Одним из важнейших аспектов являются нарушения дыхания, которые вызывают эпизодическую гипоксемию, активацию симпатической нервной системы, увеличивают риск жизнеугрожающих нарушений ритма, усугубляют течение заболевания и ухудшают прогноз [2-5]. При этом риск летального исхода прямо коррелирует с выраженностью центрального апноэ сна (ЦАС) и прогрессивно возрастает при увеличении индекса апноэ / гипопноэ более 30/час [6].

Нарушения дыхания во время сна у пациентов с СН как с сохранённой, так и сниженной фракцией выброса левого желудочка включают обструктивное или центральное апноэ сна и встречаются, по разным данным, с частотой от 50% до 75% [7, 8]. Несмотря на широкую распространенность, нарушения дыхания у пациентов с СН остаются в значительной степени не диагностированными и не леченными. Известно, что обструктивное апноэ во время сна может усугублять течение артериальной гипертензии, сахарного диабета, ожирения, атеросклероза, которые являются предикторами развития СН [9]. С другой стороны, при СН наблюдаются нарушения дыхания центрального характера, в том числе дыхание Чейна-Стокса (ДЧС), связанные с нестабильностью системы дыхания. Увеличение тяжести СН в свою очередь может усугублять степень нарушения дыхания во время сна. Таким образом, между сердечной недостаточностью и обоими фенотипами нарушений дыхания существует двунаправленная связь, более того, значительная часть пациентов может демонстрировать комбинацию этих фенотипов [10]. Патофизиология обструктивного апноэ сна (ОАС) в настоящее время хорошо изучена, разработаны эффективные методы лечения (ночная оксигенотерапия, ночная вентиляция с постоянным положительным давлением в дыхательных путях, двухуровневым положительным давлением в дыхательных путях и адаптивная сервовентиляция (АСВ)) [11]. Напротив, понимание патофизиологии ЦАС является неполным, и ни одна из существующих терапевтических методик не имеет доказанного положительного влияния на прогноз этих пациентов. Таким образом, дальнейшее изучение механизмов, лежащих в основе ЦАС, и поиск новых терапевтических подходов для их коррекции представляется чрезвычайно актуальным.

Патофизиология нарушений дыхания при СН

Центральное апноэ сна характеризуется отсутствием воздушного потока, сопровождающимся прекращением вентиляционных усилий во время сна. ЦАС имеет циклический характер и проявляется периодами гипервентиляции, чередующимися с периодами апноэ. ЦАС обусловливает целый ряд патофизиологических нарушений, таких как изменения внутригрудного давления, перемежающуюся гипоксемию, воспаление, активацию симпатической нервной системы, нарушение и фрагментацию сна, метаболические нарушения, ремоделирование сердца и дисфункцию эндотелия [12,13].

В основе патофизиологии нарушений дыхания при СН лежат низкий сердечный выброс, высокая активация симпатической нервной системы и застой в легких. В настоящее время предполагается, что три основных фактора вызывают респираторную нестабильность при СН. Это гипервентиляция, увеличение времени циркуляции крови между легкими и центральными хеморецепторами и цереброваскулярная реактивность. Взаимодействие этих механизмов приводит к респираторной нестабильности и развитию периодического паттерна дыхания, характеризующуюся чередованием фаз гипервентиляции и центрального апноэ известного, как ДЧС [14].

Механизмы возникновения различных видов периодического дыхания при СН включают

• удлинение времени циркуляции крови от легких к хеморецепторам мозга с соответствующим замедлением процессов гуморальной активации дыхательного центра;
• увеличение чувствительности хеморецепторов к изменениям парциального давления кислорода и углекислого газа;
• подавление активности барорецепторов;
• гиперстимуляция юкстакаротидных рецепторов вследствие пре- и посткапиллярной легочной гипертензии (ЛГ) / отёка легких;
• нарушения импульсов от рецепторов растяжения в легочной ткани;
• нарушения тормозящего влияния от механорецепторов мышечной ткани дыхательных мышц [15].

Повышенная чувствительность периферических и центральных хеморецепторов при СН в последние годы была продемонстрирована в экспериментальных и клинических исследованиях. В исследовании Giannoni A. и соавт. у 60% пациентов с СН отмечалось усиление респираторной реакции на гипоксию и / или гиперкапнию по сравнению с контрольной группой [16].

Изменения хеморефлексов могут быть причиной целого ряда патофизиологических нарушений при СН, таких как усиленная вентиляция, возникновение аномального циклического дыхательного паттерна и гиперактивация симпатической нервной системы. Пациенты с аномально повышенной чувствительностью хеморецепторов демонстрируют усиленный респираторный ответ на физическую нагрузку, нарушения вегетативной регуляции и подавление функции барорецепторов, более высокую распространённость желудочковых аритмий, что может неблагоприятно повлиять на прогноз при СН [17]. В ряде клинических исследований получены доказательства того, что повышенная чувствительность периферических хеморецепторов является мощным и независимым предиктором смертности при СН [17, 18]. Дальнейшее изучение механизмов, регулирующих кардиореспираторные паттерны и их влияние на ухудшение сердечной функции и увеличение смертности при СН, позволит разработать терапевтические стратегии, направленные на улучшение качества жизни, снижение заболеваемости и смертности.

Клинические проявления и возможности диагностики

Важным аспектом выявления ЦСА при СН является анамнез состояния пациента во время сна, в том числе опрос партнёра. Пациенты с СН и ЦСА могут испытывать бессонницу, утомляемость и / или дневную сонливость, хотя последняя часто отсутствует. Пациенты также могут сообщать о частых пробуждениях, плохом качестве сна, пароксизмальной ночной одышке и никтурии. Иногда партнер может сообщать об апноэ или необычном дыхании. Зачастую эти симптомы связывают с самой СН и наличие ЦАС упускается из виду и пациентами, и клиницистами, а отсутствие лечения ухудшает прогноз пациента [11, 19, 20].

Возможно использование опросников (шкалы сонливости Эпворта, Берлинского опросника и др.) для скрининга, однако их информативность недостаточна. В настоящее время ни один из опросников не валидирован для пациентов с СН.

Выделен ряд факторов риска развития ЦАС при СН, включая мужской пол, более высокий функциональный класс, более низкую фракцию выброса, гипокапнию в состоянии бодрствования, более высокую распространенность фибрилляции предсердий, более высокие уровни натрийуретического пептида и частые ночные желудочковые аритмии [5]. Наличие даже одного фактора риска должно повышать настороженность клиницистов в отношении ЦАС и стимулировать проведение диагностического обследования (полисомнографии в специализированной лаборатории сна). Проведение полисомнографии также целесообразно при наличии ночной стенокардии, рецидивирующих аритмий, рефрактерной СН.

Связанное с СН ЦАС с ДЧС является наиболее распространенным из 8 типов центрального апноэ во сне в соответствии с последней версией международной классификации нарушений сна (ICSD-3) (AASM) [21].

Дыхание Чейна-Стокса с центральным апноэ сна (ДЧС-ЦАС) — это форма периодического дыхания, обычно наблюдаемая у пациентов с сердечной недостаточностью, при которой центральное апноэ чередуется с гиперпноэ, имеющим характер нарастания-убывания воздушного потока [22].

Американская академия медицины сна (AASM) рекомендует оценивать респираторное событие как дыхание Чейна-Стокса при наличии двух критериев. Во-первых, при регистрации эпизодов, по крайней мере, из трёх последовательных центральных апноэ и / или центральных гипопноэ, разделённых последовательно нарастающей и уменьшающейся амплитудой дыхания с продолжительностью цикла не менее 40 секунд (обычно от 45 до 90 секунд). Во-вторых, при пяти (и более) эпизодах центрального апноэ и / или центрального гипопноэ в час, связанных с вышеописанным паттерном дыхания, регистрируемым в течение минимум двух часов полисомнографического мониторинга [23].

Дыхательные нарушения обычно сопровождаются микропробуждениями и нарушением структуры сна [24] и возникают в период бодрствования [25]. Чаще такие циклические изменении паттерна дыхания сопровождаются изменением насыщения гемоглобина крови кислородом от 90% до 100% [23].

Тяжесть ЦАС обычно определяется индексом апноэ-гипопноэ (ИАГ) и продолжительностью ночной гипоксемии (период времени с насыщением гемоглобина крови кислородом ниже 90% (SpO₂<90%). Недавнее исследование Oldenburg и соавт. определили ночную гипоксемию как наиболее надёжный предиктор выживаемости у пациентов с апноэ во сне и стабильной сердечной недостаточностью с пониженной фракцией выброса левого желудочка, тогда как только ИАГ был слабым предиктором смертности [22, 26].

В настоящее время предложен ряд методик для диагностики нарушений дыхания у пациентов с СН. Это различные портативные полисомнографические устройства, ночная пульсоксиметрия, респираторный телемониторинг, мониторинг импеданса дыхательных экскурсий для измерения вариабельности сердечного выброса в ответ на события апноэ. Для более широкого использования этих новых методов диагностики необходимы дальнейшие исследования и получение дополнительных данных об их эффективности.

Терапия центрального апноэ сна и дыхания Чейна-Стокса

Современные стратегии терапии центрального апноэ включают как оптимизацию медикаментозного лечения СН, так и использование методов, направленных непосредственно на дыхательные нарушения. Применение современной и адекватной медикаментозной терапии является важным первым шагом к лечению ЦАС. На сегодняшний день рассматриваются три группы препаратов, способствующих уменьшению тяжести ЦАС при СН (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), бета-адреноблокаторы и диуретики) [27 – 29]. Ингибитор карбоангидразы ацетазоламид уменьшает количество центральных респираторных событий и улучшает оксигенацию крови во время сна у больных СН и ДЧС. Клинически это проявляется в улучшении качества сна, уменьшении дневной утомляемости и сонливости [30, 31]. Вероятными механизмами являются непосредственно диуретический эффект, уменьшающий выраженность застойных явлений и развитие метаболического ацидоза, изменение чувствительности хеморецепторов и увеличение разницы между текущим уровнем PаCO₂ и порогом возникновения апноэ. Основной вопрос недавнего мета-анализа 2020 г. был посвящён тому, насколько эффективен ацетазоламид при апноэ сна и зависит ли его эффект от типа апноэ или дозы ацетазоламида. Авторы включили 28 исследований, в которых дозы ацетазоламида варьировались от 36 до 1000 мг/сут, а продолжительность лечения составила от 1 до 90 дней (в среднем 6 дней). Ацетазоламид снизил ИАГ на 37,7% (95% ДИ, -44,7 до - 31,3) или 13,8/ч (95% ДИ, от -16,3 до -11,4; ИАГ= 36,5/ч). Снижение ИАГ было аналогичным при ОАС и ЦАС, более убедительное при дозах не менее 500 мг в сутки. Учитывая небольшую продолжительность лечения в большинстве исследований, возможность развития побочных эффектов, включая метаболический ацидоз и электролитный дисбаланс, для определения ценности длительного применения ацетазоламида у пациентов с СН и ЦАС необходимы тщательные исследования с долгосрочным наблюдением.

В настоящее время продолжается исследование ENTRESTO-SAS, трёхмесячное многоцентровое проспективное открытое когортное исследование в реальной практике, цель которого изучить влияние сакубитрила-валсартана на ИАГ у пациентов с СН, ФВ ЛЖ ≤35%, у которых сохраняются симптомы, несмотря на оптимальное лечение ингибитором АПФ, бета-блокатором и антагонистом минералокортикоидных рецепторов [32].

Несмотря на прогресс в медикаментозной терапии в последние десятилетия, ЦАС и ДЧС остаются широко распространенным явлением у пациентов с СН. Так, в исследовании T. Bitter и соавт., не было обнаружено различий в медикаментозной терапии у 1500 пациентов с СН и ЦАС или без дыхательных нарушений. Аналогичные результаты получены в исследовании O. Oldenburg и соавт., включавшем 700 пациентов с СН [33, 34]. Продолжается поиск других терапевтических подходов, которые могут оказывать положительное влияние на ЦАС при СН. Сердечная ресинхронизирующая терапия была предложена в качестве ещё одного потенциального подхода к лечению нарушений дыхания при СН. Систематический обзор J. Lamba и соавт. (2011 г.) включил 14 исследований, оценивавших динамику ИАГ у пациентов с СН и нарушениями дыхания на фоне кардиальной ресинхронизирующей терапии в зависимости от типа апноэ [35].

Результаты исследования продемонстрировали эффективность ресинхронизирующей терапии в отношении ИАГ (снижение показателей в среднем на -9,63/час (p <0,00001), ЦАС на -13,05 (p <0,00001)). При ОАС существенного снижения ИАГ не произошло (-3,32, p = 0,25). Возможные механизмы, вероятно, связаны с увеличением сердечного выброса на фоне ресинхронизирующей терапии, снижении венозного легочного давления, склонности к гипервентиляции и гипокапнии [36]. John S. Floras и T. Douglas Bradley представили иную концепцию: бивентрикулярная кардиостимуляция улучшает сердечный выброс, что приводит к сокращению времени циркуляции крови от легких к хеморецепторам и давления наполнения левого желудочка, что может уменьшить колебания в паттернах дыхания, предотвращая гипервентиляцию, которая предшествует событию апноэ [37].

Рисунок 1. Центральные апноэ сна и дыхание Чейн-Стокса у больного с СН со сниженной фракцией левого желудочка (СНнФВ) (ФВ ЛЖ 15%). Чередование центрального апноэ сна (выделено прямоугольником) и эпизодов гипервентиляции. Сомнологическое отделение МНОЦ МГУ им. М.В. Ломоносова. Полисомнографическое исследование (Embla N7000).

«Сипап»-терапия и адаптивная сервовентиляция

«Сипап»-терапия стала первым методом респираторной поддержки, которая была применена для устранения центрального апноэ сна у больных ХСН с дыханием Чейн-Стокса. Было организовано крупное, рандомизированное исследование с целью проверки гипотезы, что лечение ДЧС с помощью постоянного положительного давления в дыхательных путях (CPAP) снизит первичную комбинированную конечную точку (смертность от всех причин, трансплантация сердца у пациентов с ХСН). [38]. Однако результаты оказались не столь обнадеживающими. Хотя «сипап»-терапия уменьшала количество центральных апноэ сна, улучшала ночную оксигенацию, увеличивала фракцию выброса ЛЖ, снижала уровень норадреналина и увеличивала пройденное расстояние при проведении 6-минутного теста с ходьбой, это не влияло на выживаемость пациентов с ХСН [39]. В дальнейшем при проведении post-hoc анализа было выявлено, что у лиц, у которых на фоне «сипап»- терапии происходило уменьшение ДЧС, наряду с увеличением фракции выброса левого желудочка улучшалась выживаемость по сравнению с теми лицами, у которых на фоне «сипап»- терапии проявления ДЧС не уменьшались [40].

В дальнейшем для лечения ДЧС использовались различные режимы двухуровневой вентиляции. Одним из таких методов является адаптивная сервовентиляция. Адаптивная сервовентиляция (АСВ) представляет собой разновидность двухуровневой неинвазивной вентиляции для устранения, прежде всего, центрального апноэ сна. Целевое давление воздушного потока АСВ регулируется в зависимости от параметров дыхания пациента, то есть постоянно адаптируется к конкретной ситуации. Поскольку аппарат АСВ постоянно настраивается в соответствии с потребностями пациента, дискомфорт, о котором часто сообщают пациенты при использовании «сипап»-терапии, практически полностью отсутствует.

Некоторые исследования показали, что АСВ является эффективной и превосходит «сипап»- терапию в устранении центрального апноэ сна и улучшении клинической симптоматики [41–43]. Считается, что раннее назначение адаптивной сервовентиляции может не только подавлять аномальные паттерны дыхания, но и улучшать сердечную функцию у пациентов с ХСН, а также увеличивает приверженность к терапии [41]. Однако результаты большого рандомизированного исследования по лечению ДЧС с помощью АСВ у пациентов с сердечной недостаточностью не выявили достоверного влияния на динамику течения СНнФВ несмотря на снижение ИАГ до 6.6 событий/час [44]. При этом как общая, так и сердечно-сосудистая смертности статистически значимо увеличились в группе, в которой проводилась терапия АСВ [44–46].

Несмотря на это, есть примеры успешного ведения пациентов с ДЧС. У пациента с ИБС, постоянной формой фибрилляции предсердий, стенокардией напряжения III ФК, ХСН с ФВ 36% и довольно обширным набором сопутствующих заболеваний вовремя начатая терапия позволила стабилизировать и улучшить клинически состояние пациента, более того в течение 5 месяцев отмечалась высокая приверженность к терапии, а ИАГ снизился до 1.5/час (до терапии - 31/час) [47].

Несмотря на то, что АСВ не рекомендуется пациентам с СН с ФВ <45% [19, 48], в настоящее время продолжается крупное рандомизированное исследование Advanced-HF, которое использует модификацию АСВ с использованием дополнительного «мёртвого» пространства с целью увеличения содержания CO2 для стабилизации дыхания. Результаты данного исследования должны быть опубликованы не ранее, чем через 1,5–2 года.

Трансвенозная стимуляция диафрагмального нерва

Трансвенозная нейростимуляция диафрагмального нерва (ТВНСДН), одобренная FDA как новый терапевтический метод лечения ЦАС, в настоящее время активно изучается в клинических исследованиях [49-55].

Трансвенозная нейростимуляция диафрагмального нерва — это новый подход к лечению центрального апноэ сна и ДЧС. Диагностика дыхательных нарушений осуществляется посредством оценки импеданса грудной клетки. Стимуляция диафрагмального нерва обеспечивает плавное сокращение диафрагмы, подобное нормальному дыхательному движению на протяжении запланированного периода сна. Данные рандомизированного исследования 151 пациента продемонстрировали, что это лечение улучшает дыхательные нарушения примерно на 50% (75). Серьёзные побочные эффекты, связанные с устройством или процедурой, наблюдались примерно у 10% пациентов, преимущественно связанные со смещением электрода.

Данная система помещается в грудную область, как правило, с правой стороны. Стимулирующий электрод помещается либо в левую перикардиофреническую вену (ПКФВ), либо в правую брахиоцефальную вену (ПБЦВ). Чувствительный электрод помещается в непарную вену для обнаружения актов дыхания. У преобладающего большинства пациентов не отмечается серьезных нежелательных явлений, связанных с имплантацией, и процедура является эффективной и безопасной аналогично процедуре имплантации ЭКС.

На фоне трансвенозной нейростимуляции диафрагмального нерва у 60% пациентов показатели дыхательных нарушений во время сна (ИАГ, индекс центрального анпоэ (ИЦА), индекс микропробуждений, индекс десатураций) достигли 50% снижения через 24 и 36 месяцев непрерывного его применения [52]. Серьёзные нежелательные явления, связанные с процедурой имплантации, в течение 24 месяцев были зарегистрированы только у 10% пациентов, никаких непредвиденных побочных эффектов устройства или смертей не было. В период между 24 и 36 месяцами также не было зарегистрировано никаких дополнительных нежелательных реакций. Подводя итоги вышеописанному, можем сказать, что такие результаты свидетельствуют о благоприятном воздействии длительной ТВНСДН у пациентов с ДЧС, которая, по-видимому, сохраняется в течение 36 месяцев без каких-либо осложнений. Авторы считают, что несмотря на трудности, возникающие в ходе выполнения методики, интервенционные внутрисосудистые методы заметно повышают приверженность к терапии и тем самым позволяют применять эту терапию для эффективного лечения ДЧС у большинства пациентов без дополнительных осложнений [56].

Как ещё один пример доказательства эффективности этого метода группой исследователей был представлен случай пациента 62 лет с тяжёлой формой СНнФВ ЛЖ (III ФК по NYHA, ФВ 15%), пароксизмальной желудочковой тахикардией и бивентрикулярной электрокардиостимуляцией в сочетании с выявленным при ПСГ ДЧС. Пациенту был установлен стимулятор диафрагмального нерва. Впоследствии пациент сообщил об уменьшении дневной сонливости и увеличении продолжительности ежедневных физических упражнений. Через 18 месяцев после инициации терапии ТВНСДН ИАГ снизился практически в 7 раз (с 46,3 событий/час до 6,9 событий/час), а индекс центрального апноэ сна (ИЦА) снизился в 213 раз (с 42,6 событий ЦАС/час до 0,2 событий ЦАС/час). Через два года после имплантации устройства он перенёс установку левожелудочкового вспомогательного устройства (ЛЖВУ) в связи с ухудшением симптомов СН и наличием рефрактерных желудочковых аритмий. С помощью настройки бивентрикулярного ЭКС, системы стимуляции диафрагмального нерва и ЛЖВУ они могли совместно работать без артефактов или помех. Последующее проведение ПСГ подтвердило успешное лечение ДЧС наряду с улучшением симптомов. Несмотря на нормализацию сердечного выброса после имплантации ЛЖВУ тяжёлая ХСН сохранялась. Данное исследование демонстрирует, что ТВНСДН является вариантом лечения пациентов с СН и среднетяжелым или тяжелым проявлениями ДЧС, включая и пациентов с установленным ЛЖВУ [33].

Согласно первым полученным результатам применения трансвенозной нейростимуляции диафрагмального нерва для лечения ЦАС, имеется положительное влияние на параметры сна и качество жизни. При этом не получено доказательств отрицательного влияния на смертность [57]. Для подтверждения этих результатов необходимы более крупные исследования, которые позволят рекомендовать эту методику для применения в рутинной практике.

Заключение

Разнообразие патогенеза и различия в терапевтических подходах к ДЧС при неоднозначной их эффективности требуют существенной доработки лечебно-диагностического алгоритма у больных с ДЧС. Несмотря на многообещающие эффекты «сипап»-терапии и адаптивной сервовентиляции, достоверной эффективности они не демонстрируют, к тому же имеется ряд осложнений, связанных с ухудшением сердечной функции и увеличением смертности. Будущие исследования должны сфокусироваться на особенностях развития ДЧС при различных патологиях с целью стратификации риска при сопутствующих заболеваниях, в частности ССЗ, а также совершенствовании подходов к лечению ДЧС. Такой подход позволит улучшить качество жизни, снизить заболеваемость и смертность больных с ДЧС и минимизировать возможные отсроченные побочные эффекты терапии.