COVID-19 и ожирение: что известно об особенностях патогенеза и лечения?

Болезнь, вызываемая новым коронавирусом SARS-CoV-2 (COVID-19), начавшаяся со вспышки в г. Ухань (Китай), быстро превратилась в глобальную пандемию. По данным Всемирной организации здравоохранения, в начале 2021 г. число зарегистрированных подтверждённых случаев заболевания COVID-19 в мире приближалось к 100 млн, а число умерших из этих пациентов — к 2 млн человек. Весь 2020 г. прошёл в условиях мобилизации медицинской науки и перенаправления усилий систем здравоохранения большинства стран на обеспечение контроля COVID-19.

Ожирение — широко распространённое во всем мире хроническое нарушение обмена веществ. Примерно 2 млрд человек на нашей планете имеют избыточный вес [1], и их доля стремительно растет [2]. Необходимость внесения коррективов в поведение людей, самоизоляция в условиях пандемии вызывают снижение физической активности. Изменение структуры питания с увеличением потребления продуктов с высоким гликемическим индексом в сочетании с малоподвижным образом жизни приводят к увеличению веса, повышая риск развития ожирения [3, 4]. При этом пациенты с ожирением отличаются худшими клиническими исходами COVID-19 и требуют повышенного внимания медицинского персонала.

В настоящей обзорной статье рассмотрены влияние ожирения на патогенез COVID-19 и возможные модификации лечения COVID-19 у пациентов с ожирением.

Краткая характеристика COVID-19

COVID-19 вызывается заражением коронавирусом SARS-CoV-2 семейства Coronaviridae [5]. Признаётся, что SARS-CoV-2 передаётся от человека к человеку через прямой контакт или через капли слюны. Средний инкубационный период составляет 6 дней, варьируя от 2 до 11 дней [6]. Медицинские работники, тесно контактирующие с пациентами, члены семей заболевших COVID-19 подвергаются высокому риску заражения. Социальное дистанцирование, маски для лица, защитные очки и гигиена рук способны защищать от распространения COVID-19 [7, 8].

Согласно опубликованным данным, средний возраст пациентов с COVID-19 составлял 52 года, 56% из них являлись лицами мужского пола [9]. Среди наиболее распространенных клинически значимых симптомов COVID-19 упоминались лихорадка (89%), кашель (58%) и одышка (46%), часто отмечались выраженная усталость, головная боль, выделение мокроты, кровохаркание, диарея [9]. Примерно у 1/3 госпитализированных пациентов с COVID-19 имелся острый респираторный дистресс-синдром, а 1/5 требовалось лечение в отделении интенсивной терапии. Лабораторные анализы крови выявляли лимфопению (43% случаев), повышение уровней С-реактивного белка (58%) и лактатдегидрогеназы (57%), увеличение скорости оседания эритроцитов (42%) и снижение уровня альбумина (76% случаев). Компьютерная томография грудной клетки у больных с COVID-19 позволяла диагностировать пневмонию, преимущественно двустороннюю, с обнаружением картины «матового стекла» [10].

Мазок из носоглотки или ротоглотки с последующим тестом на амплификацию нуклеиновых кислот является стандартной методикой диагностики COVID-19. Пациенты с лабораторным подтверждением инфекции SARS-CoV-2, независимо от клинических признаков и симптомов, считаются подтвержденными случаями. Однако изза ограниченности ресурсов и потенциальных ложноотрицательных результатов у пациентов с острым респираторным заболеванием и недавним контактом с подтвержденным или вероятным случаем также предполагают COVID-19.

В настоящее время лекарства непосредственно от COVID-19 нет. В зависимости от тяжести заболевания и сопутствующей патологии могут оказаться полезными кортикостероиды, иммуноглобулин, оксигенотерапия с высокой скоростью потока через носовой катетер, инвазивная искусственная вентиляция легких, заместительная почечная терапия и экстракорпоральная мембранная оксигенация [11–14]. Однако ни один из доступных в настоящее время противовирусных препаратов не доказал свою эффективность в лечении COVID-19. Предполагается, что терапия с использованием антител и иммуноглобулинов перенёсших COVID-19 пациентов потенциально полезна, но убедительных доказательств этого всё ещё не получено.

Ожирение влияет на тяжесть течения и клинические исходы COVID-19

У людей с определёнными факторами риска или сопутствующими заболеваниями (например, сахарным диабетом) закономерно больше вероятность развития тяжёлых осложнений COVID-19 [15]. Более 2/3 пациентов с COVID-19 имели минимум одно сопутствующее заболевание [16], из которых ожирение занимало второе место по распространенности (48%) среди госпитализированных [17]. Общеизвестно сочетание ожирения с артериальной гипертензией, сахарным диабетом 2 типа, дислипидемией, хроническими болезнями почек и печени. Несмотря на отсутствие доказательств того, что ожирение увеличивает восприимчивость к вирусной инфекции, несколько сообщений, включая метаанализы и систематические обзоры, подтверждали корреляцию между ожирением и ухудшением исходов COVID-19 [18–20]. Частота ожирения среди пациентов с COVID-19, госпитализированных в отделение интенсивной терапии или получавших искусственную вентиляцию легких, оказалась намного выше [21, 22]. При ожирении чаще наблюдались кашель и лихорадка [23, 24], оно увеличивало риск тяжелого течения COVID-19 после корректировки с целью устранения влияния других факторов [25]. Когортное исследование в Англии, в котором приняли участие 489 769 человек, показало, что более высокий индекс массы тела связан с повышенным риском тяжелой формы COVID-19 (скорректированный относительный риск (OР)—1,40 для величины показателя 25,0–29,9 кг/м², 1,73 для 30,0–34,9 кг/м², 2,82 для 35,0–39,9 кг/м² и 3,30 для ≥40,0 кг/м²) [26]. Аналогичный результат был зарегистрирован в исследовании, проведённом в Испании [27], в метаанализе 33 исследований с участием 45 650 человек с ожирением [28]. Особенно важно, что индекс массы тела более 30 кг/м² был связан с повышенным риском смерти [24]. В целом, эти данные подтверждают, что ожирение является фактором риска тяжелого течения и неблагоприятного клинического исхода COVID-19.

Возможные механизмы влияния ожирения на патогенез COVID-19

Ожирение, характеризующееся экспансией жировой ткани, влияет на воспалительную реакцию. Адипоциты секретируют провоспалительные цитокины, такие как фактор некроза опухоли-альфа, интерлейкины-1, -6 и -10 [29], что приводит к повышению уровней циркулирующих цитокинов и хемокинов в плазме крови пациентов с ожирением [30]. Макрофаги являются наиболее распространёнными воспалительными клетками в жировой ткани и имеют тенденцию переключаться с противовоспалительного M2-поляризованного состояния в провоспалительное M1-состояние [31], что приводит к слабо выраженному системному воспалению в организме человека с ожирением [32]. «Цитокиновый шторм», который представляет собой гиперактивацию воспалительного ответа с повышением уровней интерферона-гамма, интерлейкина-6 и других провоспалительных цитокинов, резко усугубляет тяжесть COVID-19 [33, 34]. Кроме того, у тяжелых пациентов обнаружено увеличение доли воспалительных моноцитов CD14⁺/CD16⁺ по сравнению с пациентами, имеющими легкую форму болезни [35], что также предполагает повышенный уровень воспаления у пациентов с тяжелой формой COVID-19.

У людей с ожирением изменяется функция различных иммунных клеток, что существенно влияет на иммунную систему в целом. Лабораторные данные показали, что у пациентов с COVID-19 резко снижается количество лимфоцитов, включая CD4⁺ T-клетки, CD8⁺ T-клетки, B-клетки и естественные киллеры [36]. К сожалению, ожирение ухудшает как T-, так и B-клеточный ответы, поэтому замедляет адаптивный иммунный ответ на инфекцию [37]. Ослабление иммунной системы у пациентов с ожирением может приводить к более высокой вирусной нагрузке, быстрой репликации и распространению вируса.

Существует значительная взаимосвязь между иммунитетом и воспалением. В нескольких исследованиях показано, что фенотипы провоспалительных Т- и В-клеток участвуют в воспалении жировой ткани [38]. Например, CD8⁺ Т-клетки повышают рекрутирование макрофагов [39] в то время как противовоспалительные клетки Th2, способствующие дифференцировке макрофагов в М2, редуцируют. Провоспалительные Т-хелперы 1 секретируют интерферон-гамма и повышают уровень воспаления. Более того, слабо выраженное системное воспаление при ожирении также может приводить к дисфункции иммунной системы в случае заболевания.

Наиболее частым признаком COVID-19 является тяжелый острый респираторный синдром, вызванный прогрессирующим уплотнением легкого, главным образом вследствие обширного фиброза, чрезмерного развития компонентов внеклеточного матрикса, продуцируемых активированными миофибробластами. Данный процесс создаёт препятствие для нормального газообмена в легких. Обнаружена положительная корреляция между продолжительностью инфекции SARS-CoV-2 и степенью интерстициального фиброза [40].

Легочные липофибробласты — это особый тип адипоцитов, которые содержат типичные
липидные капли. Они расположены рядом с альвеолярными эпителиальными клетками 2 типа в альвеолярном интерстиции [41]. Липофибробласты нередко являются результатом эктопического отложения жира, могут играть важную роль в развитии COVID-19 у пациентов с ожирением. Под воздействием различных стимулов, таких как гипероксия и инфекция [42], лёгочные липофибробласты способны трансдифференцироваться в миогенный фенотип, так называемые «миофибробласты», индуцирующие фиброз легких [43]. Хотя прямых доказательств того, как липофибробласты влияют на фиброз легких после инфекции SARS-CoV-2 ещё нет, можно предположить, что количество липофибробластов положительно коррелирует с тяжестью лёгочного фиброза.

У значительной доли пациентов с ожирением наблюдается нарушение метаболизма глюкозы, которое считается фактором риска неблагоприятных исходов COVID-19. Сообщалось о том, что инфекция SARS вызывает у некоторых пациентов гипергликемию из-за временного нарушения функции островковых клеток поджелудочной железы в результате вирусной атаки [44]. Подобный эффект также может возникать после заражения SARS-CoV-2, частично объясняя, почему у половины больных с COVID-19 выявлялась гипергликемия [45]. Частота нарушения метаболизма глюкозы у пациентов с ожирением и COVID-19 вероятно способна оказаться ещё выше.

Гипергликемия приводит к ряду осложнений, включая осмотический диурез, дисбаланс жидкости и электролитов, гиперосмолярную кому, ухудшение катаболизма скелетных мышц, нарушение заживления ран, изменение свертываемости и повышенную восприимчивость к инфекциям. Кроме того, гипергликемия нарушает иммунную функцию. Эти эффекты в совокупности ухудшают клинический исход COVID-19. Известно, что надлежащий контроль уровня глюкозы в крови снижает уровень смертности у пациентов в критическом состоянии [46], что подчеркивает важность контроля гликемии при лечении пациентов с COVID-19, страдающих ожирением. При этом некоторые противодиабетические препараты имеют потенциал положительного влияния на выздоровление от COVID-19 [47-50].

Одна из причин ожирения — чрезмерное отложение липидов в жировой ткани из-за избыточного потребления энергии. Липиды выполняют множество функций при вирусной инфекции. Кроме того, что липидные капли являются источником энергии, они могут использоваться в качестве мест скопления вирусов, например, гепатита С [51]. Разумно предположить, что липиды, накапливающиеся в адипоцитах у пациентов с ожирением, могут способствовать репликации SARS-CoV-2, а эктопическое отложение жира — приводить к усилению повреждения органов во время вирусной инфекции.

Липидные рафты, обогащенные гликосфинголипидами, холестерином и белками, являются микродоменами клеточной мембраны, влияющими на её проницаемость. Примечательно, что липидные рафты были обнаружены совместно с ангиотензинпревращающим ферментом 2 — функциональным рецептором для проникновения SARS-CoV в клетки организма человека. В эксперименте показано, что липидные рафты способствуют связыванию вируса с ангиотензинпревращающим ферментом 2, облегчая его продвижение внутрь клетки [52]. Более того, сообщалось, что липидные рафты активизируют репликацию вируса [53]. Истощение холестерина, одного из основных компонентов липидных рафтов, значительно подавляет продукцию коронавируса [54]. Все эти данные указывают на важную роль липидов в развитии вирусной инфекции и COVID-19.

Предположительные особенности лечения COVID-19 у пациентов с ожирением

Хлорохин широко используется при лечении малярии. Он подавляет вирусную инфекцию за счёт увеличения рН в эндосомах, нарушая слияние мембран и препятствуя рецепторной функции ангиотензинпревращающего фермента 2 в отношении SARS-CoV [55]. Сообщалось, что хлорохин подавляет репликацию SARS-CoV-2 in vitro [56], но концентрация, обеспечивающая сильный противовирусный эффект препарата при ограниченном побочном действии, всё ещё не определена. У пациентов с ожирением наблюдается повышение клиренса хлорохина, что указывает на необходимость применения более высокой его дозы, которая способна приводить к угрожающему желудочковой тахиаритмией удлинению интервала QT [57]. До настоящего времени профилактическое и терапевтическое действие хлорохина и гидроксихлорохина у больных с COVID-19 не удалось доказать [58, 59].

Цинк является незаменимым металлом для поддержания нормального функционирования иммунной системы [60]. Дефицит цинка сопровождается увеличением выработки провоспалительных цитокинов (интерлейкин-6, фактор некроза опухоли-альфа), снижает эффективность иммунного ответа [61]. Значительный дефицит цинка обнаруживался у пациентов с ожирением [62, 63]. Показано, что добавление цинка улучшает метаболизм глюкозы, уменьшает инсулинорезистентность у людей с предиабетом [64] и значительно снижает уровни С-реактивного белка, интерлейкина-6, фактора некроза опухоли-альфа в сыворотке крови.

Важно, что в сочетании со своими ионофорами Zn2⁺ эффективно снижает репликацию SARSCoV, подавляя активность РНК-зависимой РНКполимеразы [65]. Примечательно, что хлорохин может действовать как ионофор цинка, увеличивая поглощение цинка клетками [66]. Вызванное дисульфирамом высвобождение цинка дестабилизирует папаин-подобную протеазу MERS-CoV и SARS-CoV [67]. Разумно предположить, что цинк будет полезен для пациентов с ожирением и инфекцией SARS-CoV-2. Для подтверждения этой гипотезы необходимы дополнительные исследования.

Кортикостероиды часто используются при лечении вирусной пневмонии, поскольку они модулируют иммунный и воспалительный ответ за счёт подавления экспрессии провоспалительных генов и взаимодействия с противовоспалительными белками [68]. Пациенты с критически тяжелым течением инфекции с большей вероятностью будут получать кортикостероиды, но уровень смертности в этой группе остается особенно высоким по разным причинам [69]. В крупном рандомизированном исследовании RECOVERY (n=6 425) показано, что 28-дневная смертность от всех причин среди пациентов с COVID-19, получавших дексаметазон по 6 мг в сутки до 10 дней, была ниже по сравнению с группой обычного лечения (22,9% против 25,7%; скорректированный по возрасту ОР 0,83 при 95% доверительном интервале от 0,75 до 0,93; р<0,001). Этот эффект оказался более выраженным у пациентов, получавших инвазивную искусственную вентиляцию легких (29,3% против 41,4%; ОР 0,64 при 95% доверительном интервале от 0,51 до 0,81; p<0,001) [14]. Кортикостероиды также могут оказаться полезными при тяжелых формах COVID-19 у больных с ожирением. Частым побочным эффектом кортикостероидов является повышение уровня глюкозы в крови из-за увеличения глюконеогенеза в печени и снижения чувствительности к инсулину. Поэтому необходим тщательный контроль гликемии при лечении пациентов с ожирением.

Отсутствуют убедительные доказательства того, что существующие противовирусные препараты эффективны при инфекции SARS-CoV-2. Рибавирин часто используется для лечения респираторно-синцитиальной вирусной инфекции или вирусного гепатита С. Сообщалось, что рибавирин в комбинации с интерфероном альфа-2b подавлял прогрессирование и улучшал клинические исходы MERS у макак-резусов [70]. В клиническом исследовании у пациентов с COVID-19, получавших комбинацию интерферона бета-1b, лопинавира-ритонавира и рибавирина, наблюдалось сокращение среднего времени от начала лечения до выздоровления (7 дней) по сравнению с применением только лопинавира-ритонавира (12 дней) [71]. Это предполагает пользу применения комбинации интерферона бета-1b и рибавирина при лечении COVID-19. Ремдесивир, который снижает активность РНК-зависимых РНК-полимераз, показал высокую эффективность против SARS-CoV-2 в эксперименте [56]. Но результаты клинических исследований ремдесивира не подтвердили оптимистических ожиданий [72, 73]. В настоящее время отсутствуют доказательства различий действия противовирусных средств у пациентов с ожирением и с нормальной массой тела. Необходимы дополнительные исследования, чтобы выяснить эффективность и безопасность противовирусных препаратов у пациентов с COVID-19, страдающих ожирением.

Важно отметить, что наличие ожирения ухудшает развитие иммунологической памяти. Вакцинация против гриппа у взрослых с ожирением и без него приводит к эквивалентным титрам специфичных для гриппа антител через 30 дней после вакцинации, но через 1 год после вакцинации титры антител значительно уменьшаются у взрослых с ожирением по сравнению со взрослыми без него [74]. Обнаружены опосредованные Т-клетками иммунные ответы на SARS-CoV-2, есть предположение, что создание популяций Т-клеток памяти имеет решающее значение для любой вакцины против COVID-19 [75]. Учитывая нарушение Т-клеточного ответа, выявленное у людей с ожирением, можно ожидать меньшей эффективности вакцины против COVID-19 в популяции с высокой распространенностью ожирения. Следовательно, имеются теоретические предпосылки того, что успешная борьба с ожирением способна оказывать позитивное влияние на профилактические и лечебные мероприятия с целью контроля пандемии COVID-19.

Заключение

Пандемия COVID-19 создала беспрецедентную угрозу для здоровья населения. Ожирение увеличивает уязвимость к инфекции SARS-CoV-2 и связано с неблагоприятным прогнозом COVID-19. Молекулярные механизмы этого влияния окончательно не установлены, что требует дополнительных исследований, особенно у людей с абдоминальным ожирением. Важно установить, как ожирение влияет на иммунотерапию, выраженность реакции на вакцинацию и ее возможные осложнения. Несомненно, следует уделять больше внимания пациентам с COVID-19 и ожирением, чтобы уменьшить негативное действие сопутствующей патологии и улучшить клинические исходы.