Опыт успешного применения мелатонина, L‑аргинина и L‑карнитина при постковидных болевых синдромах у лиц с кистозной трансформацией шишковидной железы

Введение

Пандемия COVID-19 оказала огромное влияние на жизнь и здоровье людей по всему миру. В ходе наблюдения за течением новой коронавирусной инфекции становится ясно, что клиническая картина заболевания весьма разнообразна — от бессимптомной инфекции до развития тяжёлого заболевания с летальным исходом. Однако ряд симптомов может сохраняться длительное время после острой фазы заболевания. Постковидный синдром в широком смысле подразумевает под собой симптомы поражения дыхательной, сердечно-сосудистой, нервной, пищеварительной и опорно-двигательных систем, которые продолжаются или развиваются после перенесённой инфекции COVID-19 и которые нельзя объяснить другим альтернативным диагнозом. Этот термин включает в себя продолжающийся симптоматический COVID-19 (период от 4 до 12 недель после заражения) и, собственно, постковидный синдром (период более 12 недель после первоначального инфицирования) [1]. Особенность постковидного синдрома заключается в том, что он развивается не только у пациентов с тяжёлым течением коронавирусной инфекции, но и при лёгких вариантах COVID-19, в том числе у молодых людей, которым не требовалась госпитализация, респираторная поддержка, интенсивная терапия [2]. По литературным данным, заболеваемость постковидным синдромом составляет 10–35%, а у госпитализированных пациентов может достигать 85%. Отмечено, что постковидные симптомы у пациентов, которые не были госпитализированы, могут сохраняться более 4 недель после острой фазы заболевания, а у госпитализированных — восемь или более недель [3]. К возможным факторам развития постковидного синдрома можно отнести возраст больше 50 лет, наличие хронических заболеваний (артериальная гипертензия, ожирение, состояние иммуносупрессии, психические расстройства), тяжесть острого периода коронавирусной инфекции [1].

К неврологическим проявлениям постковидного синдрома можно отнести болевые синдромы, хроническую усталость, снижение концентрации внимания и памяти, нарушение сна, потерю обоняния и вкуса. Также было выявлено, что COVID-19 может повышать риск развития таких неврологических заболеваний, как синдром Гийена-Барре, болезнь Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваний [1]. Головная боль является не только самым частым симптомом острой фазы COVID-19, но и наиболее распространенным проявлением постковидного синдрома. Распространённость головной боли, согласно метааанализу, опубликованному в Европейском журнале неврологии, составила 8–15% в течение 6 месяцев после острой инфекции COVID-19 [4]. К основным типам постковидных цефалгий можно отнести эпизодическую или хроническую головную боль напряжения, компрессионную (от сдавления перикраниальных мышц, скальпа, мягких тканей средствами индивидуальной защиты), вторичную головную боль (при васкулите, тромбозе синусов и вен), головную боль вследствие активации тригеминоваскулярной системы. Нужно отметить, что при COVID-19 цефалгия может быть и впервые выявленной, и в виде нарастания частоты и интенсивности приступов уже имеющейся формы головной боли по сравнению с периодом до пандемии [5].

Патогенез неврологических постковидных нарушений ещё недостаточно изучен. К возможным механизмам развития нарушений можно отнести гипоксическое поражение вследствие дыхательной недостаточности, повреждение эндотелия, вызванное вирусной инвазией, воспалением, гиперкоагуляцию, хроническую гипервоспалительную реакцию иммунной системы, в том числе за счёт повышения проницаемости гематоэнцефалического барьера для цитокинов. Нейровоспаление может нарушать работу системы «гипоталамус – гипофиз – надпочечники», изменять метаболизм нейромедиаторов, что приводит к активации микроглии, тем самым влияя на развитие структурных и функциональных изменений в головном мозге. Также вирус может напрямую инфицировать клетки нервной системы путем связывания с рецепторами ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ2), которые экспрессируются в глиальных клетках, нейронах [1][6].

В последнее время широко исследуются метаболические изменения, которые могут повлиять на течение коронавирусной инфекции. Было выявлено, что у пациентов с COVID-19 значительно снижен уровень аргинина, донатора оксида азота, который необходим для восстановления эндотелия, поддержания иммунного гомеостаза, в том числе для активизации процессов пролиферации Т-лимфоцитов. Недостаток аргинина может являться одним из факторов долгосрочного неблагоприятного воздействия COVID-19 на здоровье [7][8][9][10].

Учитывая гипоксическое поражение, развитие оксидативного стресса, гипервоспалительной реакции организма, исследуются возможности применения препаратов с антиоксидатнтными свойствами для реабилитации пациентов с постковидным синдромом. Как известно, L-карнитин — аминокислотоподобная молекула, основная роль которой заключается в транспортировке жирных кислот в митохондриальный матрикс, делая их доступными для бета-окисления и выработки энергии посредством цикла Кребса. По данным литературы, L-картинин обладает антиоксидантными, противовоспалительными свойствами, снижает экспрессию рецептора АПФ-2 на поверхности клеток. Установлено, что у пожилых людей и у людей с хроническими заболеваниями (например, с ожирением, сахарным диабетом, гипертонической болезнью) определяется пониженный уровень L-карнитина в сыворотке крови по сравнению со здоровым населением. Исследователи предполагают, что именно поэтому вышеназванные группы населения более склонны к хроническому воспалению, которое можно подавить путём добавления L-карнитина к терапии [11]. В свою очередь изменение уровня L-карнитина у пациентов с постковидным синдромом требует более детального изучения. Противовоспалительными, антиоксидантными и иммуностимулирующими свойствами обладает и мелатонин. В исследованиях было выявлено, что гормон эпифиза снижает уровень провоспалительных цитокинов, активирует антиоксидатные ферменты (например, супероксиддисмутазу), способен напрямую взаимодействовать со свободными радикалами, связывая их [12]. Также ученые предполагают, что инфекция COVID-19 может негативно влиять на путь синтеза мелатонина, что может быть плохим прогностическим фактором для течения заболевания [13].

Нами проведена оценка эффективности применения L-аргинина, L-карнитина и мелатонина в комплексной терапии пациентов с постковидными болевыми синдромами. Предлагаем анализ нескольких клинических наблюдений.

В клинике РостГМУ за период пандемии наблюдались 7 пациентов в возрасте от 32 до 50 лет с постковидными болевыми синдромами: 2 пациента с кластерной головной болью, 2 пациента с мигренозноподобной болью, 2 пациента с головной болью напряжения, 1 пациент с болью в спине. Достоверность COVID-19 была подтверждена сведениями в медицинской документации о положительных ПЦР-тестах в момент заболевания. Давность перенесенной коронавирусной инфекции составила от 2 до 4 месяцев. Все больные перенесли инфекционное заболевание амбулаторно. Пациенты в анализируемых клинических случаях предъявляли жалобы на эпизоды интенсивной головной боли или боли в спине, которые возникли в период острой фазы COVID-19 и не регрессировали спустя 4 недели при исчезновении других симптомов COVID-19, несмотря на проводимую стандартную терапию (при кластерной головной боли — триптаны, при мигренозноподобной боли — нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), триптаны, при головной боли напряжения — НПВС, при боли в спине — НПВС, миорелаксанты, антиконвульсанты). Всем пациентам было проведено исследование неврологического статуса, анамнеза, оценка боли по ВАШ, были выполнены лабораторно-инструментальные методы исследования, такие как спиральная компьютерная томография (СКТ) органов грудной клетки, магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга, МРТ позвоночника, общий анализ крови (ОАК), коагулограмма (включая уровень Д-димера), анализ сыворотки крови на аминокислоты, L-карнитин, мелатонин. В ходе наблюдения больные получали медикаментозную терапию: L-аргинин, L-карнитин, мелатонин.

При оценке неврологического статуса у вех 7 больных не было выявлено очаговой симптоматики. Из анамнеза известно, что у одного обследуемого с кластерной головной болью уже наблюдался однократный болевой пароксизм с вегетативными симптомами задолго до развития COVID-19, однако он был меньшим по интенсивности и купировался стандартной терапией. Также было выяснено, что все пациенты в течение первого месяца после инфицирования начали предъявлять жалобы на нарушение сна: трудности при засыпании, частые пробуждения. При оценке боли по ВАШ — 8±2 балла.  По результатам МРТ головного мозга, у всех больных была выявлена кистозная трансформация шишковидной железы, на МРТ позвоночника отсутствовали клинически значимые признаки изменений дегенеративно-дистрофического характера. Во всех анализируемых клинических случаях были выявлены КТ-признаки интерстициальных изменений лёгких (вероятнее всего обратное развитие процесса, обусловленного вирусным поражением). В ОАК, коагулограмме (включая Д-димер) показатели были в пределах рефренных значений у всех 7 больных. При исследовании аминокислотного состава сыворотки крови у всех исследуемых почти вдвое было отмечено снижение уровня L-аргинина (среднее значение — 34,6 мкмоль/л, референсные значения — 53–71 мкмоль/л). У всех пациентов почти в 5 раз был снижен уровень мелатонина (среднее значение — 3 пг/мл, референсные значения — 15–30 пг/мл). Также у всех пациентов L-карнитин был на уровне нижней границы нормы (среднее значение — 8,57 мкмоль/л, референсные значения — 9–52 мкмоль/л).

В качестве терапии пациентам был назначен L-аргинин 1000 мг 2 раза в день в течение 1 месяца, мелатонин 3 мг 1 раз в день перед сном в течение 1 месяца, L-карнитин 1000мг 1 раз в день в течение 1 месяца. В результате у всех пациентов на 5-й день лечения отмечалось значительное уменьшение интенсивности болевого синдрома (интенсивность боли по ВАШ – 4±2 балла), на 10-й день лечения отмечался полный регресс болевого синдрома, через месяц после начала лечения пациенты отметили улучшение качества сна. Повторное исследование уровней мелатонина, L-аргинина, L-карнитина в сыворотке крови спустя месяц после начала терапии показало, что показатели достигли референсных значений у всех пациентов представленных клинических случаев.

Заключение

Таким образом, по результатам семи клинических наблюдений можно судить о высокой эффективности проведенного консервативного лечения. L-аргинин, L-карнитин, мелатонин можно считать препаратами выбора для терапии постковидных болевых синдромов. Однако необходимо дальнейшее изучение метаболических изменений у пациентов с неврологическими проявлениями постковидного синдрома для оптимизации терапии.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Finansing. The study did not have sponsorship.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interest. Authors declares no conflict of interest.