Гиполипидемическая терапия больных артериальной гипертензией с сопутствующей хронической обструктивной болезнью легких

Введение

Артериальная гипертензия (АГ) занимает первое место среди сердечно-сосудистой патологии и, по мнению ряда авторов, в 34% случаев, сочетается с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) ^1 2 [1–5]. Внелёгочные проявления при ХОБЛ ассоциированы с повышенным в крови уровнем провоспалительных цитокинов (интерлейкин-8, интерлейкин-6, интерлейкин-1 и фактор некроза опухоли α) [1][2]. В свою очередь системное воспаление приводит к повышению ригидности сосудистой стенки, в том числе у артерий крупного калибра, что является важным прогностическим фактором сердечно-сосудистых осложнений [1][2][6]. Персистирующее системное воспаление наряду с локальным воспалением в бронхах, свойственное больным ХОБЛ, вносит существенный вклад в развитие атеросклероза у указанной категории больных [1][2]. Так, риск острых коронарных событий у больных ХОБЛ увеличен, особенно во время обострений² [1][2][7][8] из-за хронического системного воспаления, которое приводит к ускорению роста атеросклеротических бляшек в коронарных артериях, их нестабильности, а также к увеличению жесткости артериальной стенки.

В основе формирования и прогрессирования сердечно-сосудистой и бронхолегочной патологии лежат эндотелиальная дисфункция (ЭД) и окислительный стресс [1][2], причём указанные нарушения начинают развиваться задолго до клинических. В связи с этим актуальным является изучение процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и состояния функции эндотелия как начальных механизмов, запускающих каскад патологических реакций и приводящих к изменениям сосудистой стенки. 

Назначение гиполипидемической терапии, прежде всего статинов, больным АГ с дислипидемией неоспоримо и неоднократно доказано в различных крупных исследованиях [9–18].

Интересен вопрос об использовании статинов у больных ХОБЛ. Накоплен большой материал о том, что этот класс лекарственных препаратов способен оказывать положительное влияние не только на развитие сердечно-сосудистых заболеваний, но и на течение самой ХОБЛ [2]. Статины воздействуют на патогенетические звенья при ХОБЛ путём ингибирования воспалительных и ремоделирующих эффектов, включающих процессы фиброзирования, продукцию цитокинов, нейтрофильную инфильтрации [19–21], в связи с чем реализуется ряд важных клинических эффектов, а именно замедление скорости снижения ОФВ1, достоверное снижение С-реактивного белка (СРБ), снижение общей смертности, снижение смертности от ХОБЛ, уменьшение числа обострений, снижение случаев госпитализации, повышение толерантности к физической нагрузке [19-21].

Цель исследования — провести оценку гиполипидемического эффекта, а также влияния на функцию эндотелия и окислительный стресс питавастатина в дозе 4 мг у больных с дислипидемией, АГ и сопутствующей ХОБЛ исходно и в динамике через 4 недели, а также провести оценку состояния атеросклеротических бляшек в сонных артериях через 12 месяцев лечения.

Материал и методы

В проспективное исследование включено 33 пациента с АГ, ХОБЛ и дислипидемией (табл. 1). Средний возраст пациентов составил 60 [ 54;61] лет.

Критерии включения в исследование — возраст старше 18 лет; эссенциальная артериальная гипертензия; ХОБЛ 1–3 степени, согласно GOLD, вне обострения; лабораторно подтвержденная дислипидемия; добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Критерии исключения из исследования — вторичные формы артериальной гипертензии; хроническая сердечная недостаточность (ХСН) со сниженной фракцией выброса; ХСН III–IV ФК; клапанная болезнь сердца с гемодинамически значимыми нарушениями; обострение ХОБЛ; онкологические заболевания; беременность, лактация; бронхиальная астма; больные, перенёсшие острые воспалительные заболевания в течение месяца до начала исследования.

Исходно пациенты получали гипотензивную терапию согласно Европейским рекомендациям 2018 г. и Российским рекомендациям 2020 г. по АГ различными классами антигипертензивных препаратов, в том числе блокаторами рецепторов ангиотензина II, ингибиторами АПФ, диуретиками, бета-адреноблокаторами. Включение больных в исследование проводилось после достижения целевых значений артериального давления, меньше 130/80 мм рт. ст. [4][5]. Лечение ХОБЛ проводилось согласно клиническим рекомендациям GOLD 2019 г. с применением бета2-агонистов, М-холинолитиков, ингаляционных глюкокортикостероидов или комбинации указанных классов бронхолитических препаратов [7]. Так как пациенты находились вне стадии обострения, дозы бронхолитических препаратов в ходе исследования не менялись.

Диагноз «АГ» был поставлен на основании критериев, изложенных в клинических рекомендациях по АГ (ESC/ECH 2018, РКО 2020) [4][5]. Степень АГ определялась по уровню АД, зафиксированному у пациента до назначения антигипертензивной терапии. Риск развития сердечно-сосудистых осложнений рассчитывался по шкале SCORE. Диагноз ХОБЛ устанавливался в соответствии критериями Глобальной инициативы по ХОБЛ (GOLD, 2017, 2020). Критерии дислипидемии определялись согласно последним Европейским клиническим рекомендациям 2019 г. по дислипидемии [22].

Обследование больных включало сбор жалоб, анамнестических данных, проведение общего осмотра по органам и системам, а также дополнительных лабораторно-инструментальных исследований. 

Лабораторное обследование включало оценку липидного спектра (общий холестерин (ОХ), липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), липопротеиды высокой плотности (ЛПВП), триглицериды (ТГ)), а также уровня  первичных (диеновых конъюгат (ДК)), вторичных (триеновых конъюгат (ТК)) и конечных продуктов ПОЛ (оснований Шиффа (ОШ)) методом И.А. Волчегорского (1989), оценке интенсивности свободнорадикального окисления методом индуцированной биохемилюминесценции сыворотки крови по методу Е.И. Кузьминой, А.С. Нелюбина, М.К. Щенниковой, 1983 (S, Imax). С целью оценки переносимости назначенной терапии в динамике исследовались креатинин, билирубин, аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ).

Инструментальные методы исследования включали пробу с ЭЗВД (эндотелий-зависимой вазодилатацией) и ультразвуковое дуплексное сканирование сонных артерий (УЗДС) сонных артерий. Эндотелиальная дисфункция оценивалась путём проведения неинвазивного ультразвукового метода с использованием ультразвукового датчика с высоким разрешением (ЭЗВД) по Celermajer D., 1992. Ультразвуковой дуплексное сканирование сонных артерий (СА) проводили на аппарате Vivid-7 линейным датчиком 9–11 МГц с определением наличия атеросклеротической бляшки (АБ). Критериями наличия АБ в СА являлось локальное утолщение участка СА более чем на 0,5 мм или на 50% в сравнении с окружающими участками или утолщение участка СА, более чем на 1,3 мм с протрузией его в сторону просвета сосуда [4][5]. Процент стеноза определяли непосредственно в месте локализации АБ, что соответствовало методу ECST (The European Carotid Surgery Trial). Рассчитывали суммарное значение стенозирования сонных артерий (СумСтСА), представляющее собой сумму процентов всех стенозов сонных артерий с обеих сторон, а также определяли максимальный процент стеноза у конкретного пациента (МаксСтСА).

Всем пациентам в качестве липидснижающей терапии был назначен питавастатин («Ливазо», Рекордати, Ирландия) в дозе 4 мг. Результаты Российской наблюдательной программы ЛИДЕР, где сравнивались разные режимы терапии питавастатином, а именно 1 мг, 2 мг и 4 мг у пациентов высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска, показали, что стартовая терапия с дозы 4 мг является безопасной и высокоэффективной [23]. Согласно клиническим рекомендациям [22], целью липидмодифицирующей терапии должно быть достижение целевых значений, а именно уменьшение риска атеросклероза путём последовательного снижения уровней ХС ЛПНП до показателей, которые были получены в последних крупных исследованиях ингибиторов PCSK9. В связи с этим для пациентов, относящихся к категории очень высокого риска, при первичной и вторичной профилактике рекомендовано снижение уровня ХС ЛПНП на ≥50% от исходного уровня с достижением целевого уровня <1,4 ммоль/л (<55 мг/дл). Пациентам с высоким ССР рекомендуется снижение уровня ХС ЛПНП на ≥50% от исходного уровня с достижением целевого уровня <1,8 ммоль/л (<70 мг/дл). Для пациентов умеренного риска рекомендованы целевые значения ХС ЛПНП <2,6 ммоль/л (<100 мг/дл), а при низком риске целевые значения составляют <3,0 ммоль/л (<116 мг/дл) [22].

Статистическая обработка выполнена при помощи лицензионной программы STATISTICA 10.0. Анализ вида распределения оценивался критерием Колмогорова-Смирнова. При сравнении двух зависимых групп, в частности определение эффективности и безопасности лечения между визитами внутри группы, использовался критерий Вилкоксона. Статистическую значимость различий трех групп определяли непараметрическим методом, а именно по критерию Краскела-Уоллиса, с последующим попарным сравнением. Различия считались статистически значимыми при р<0,05, при попарном сравнении трех групп р<0,017 (поправка Бонферрони).

Результаты

Через 4 недели лечения питавастатином в стартовой дозе 4 мг произошло достоверное уменьшение всех показателей, характеризующих липидный спектр, а именно общий холестерин снизился на 26% от исходного, ЛПНП — на 33%, ТГ — на 19%, при этом ЛПВП увеличились на 18% от исходного (табл. 2).

Исходно первичные продукты ПОЛ, а именно ДК и ТК, а также конечные продукты ПОЛ в виде ОШ, превышали норму. Проведённый анализ с помощью непараметрического метода Краскела-Уоллиса показал, что накопление продуктов ПОЛ и уровень ЭТ-1 увеличивается как по мере роста тяжести обструктивных нарушений ХОБЛ, так и сердечно-сосудистого риска (табл. 3). Следует отметить, что среди исследуемых показателей ЭД только для уровня ЭТ-1 выявлена зависимость от степени бронхообструкции (критерий Краскела-Уоллиса=14,7; р<0,001) и сердечно-сосудистого риска (критерий Краскела-Уоллиса=34,76; р<0,001).

На фоне лечения питавастатином через 4 недели лечения наблюдалось улучшение показателей ЭД и процессов перекисного окисления липидов (табл. 4).

Получены статистически значимые результаты для ДК, ТК, ОШ, S, Imax. Достоверный рост отношения ОШ/ (ДК+ТК) через 4 недели лечения связан с уменьшение первичных продуктов (ДК) и накоплением конечных продуктов ПОЛ (ОШ). При оценке показателей системы антиоксидантной защиты (Imax) отмечалась их нормализация.

Исходно при проведении пробы с ЭЗВД у больных наблюдалось уменьшение диаметра и скорости кровотока в плечевой артерии, при этом ЭЗВД составила 4,9 [ 4,5;5,5] %. Через 4 недели лечения отмечалось статистически значимое увеличение ЭЗВД до 6,6 [ 5,3;7,5] %.

Также следует отметить, что лечение питавастатином в дозе 4 мг не вызвало у пациентов никаких побочных реакций, а также не произошло увеличения креатинина, билирубина, АСТ и АЛТ, что говорит о безопасности использования данного лекарственного препарата, в том числе и в высокой дозе 4 мг (табл. 2).

Ультразвуковое дуплексное сканирование сонных артерий, как одного из бассейнов субклинического течения атеросклероза, наиболее доступного для визуализации с помощью ультразвука, проведено через 12 месяцев лечения. Ограничением данного этапа настоящего исследования явилось отсутствие у большинства пациентов данных о состоянии липидного спектра и других показателей, выполненных в динамике через 4 недели наблюдения, что не позволило их анализировать через 12 месяцев лечения. Однако ценность информации, позволяющая оценить состояние выявленных атеросклеротических бляшек в сонных артериях, что было бы нелогично делать через 4 недели или другой более короткий промежуток времени из-за отсутствия быстрой динамики этих данных, побудила нас к анализу данных УЗДС сонных артерий исходно и через 12 месяцев лечения питавастатином в дозе 4 мг. Анализировались доступные и вместе с тем общепринятые показатели оценки атеросклеротических бляшек, такие как СумСтСА и МаксСтСА. При УЗДС сонных артерий у 29 (87%) больных, включённых в исследование, выявлены АБ. Через 12 месяцев лечения питавастатином в дозе 4 мг СумСтСА уменьшилась на 7,5% (с 40,2% до 37,2%), а МаксСтСА уменьшилась на 4,6% (с 49,5% до 47,2%).

Обсуждение

Сопутствующая ХОБЛ у больных с сердечно-сосудистой патологией по праву может считаться дополнительным фактором сердечно-сосудистого риска независимо от статуса курения. При ХОБЛ активация провоспалительных цитокинов запускает каскад патологических реакций, приводящих к дисбалансу в системе оксиданты-антиоксиданты, нарушению функции эндотелия и раннему агрессивному течению атеросклероза.

В нашем исследовании у пациентов АГ в сочетании с ХОБЛ выявлены значительные нарушения ПОЛ, ЭЗВД и липидного спектра, что потребовало высокоинтенсивной гиполипидемической терапии. Был назначен питавастатин в стартовой дозе сразу 4 мг.

Наше исследование показало, что назначение питавастатина в высокой стартовой дозе 4 мг уже через 4 недели лечения позволяет достичь снижения процессов перекисного окисления липидов, активизировать антиоксидантную систему защиты и улучшить эндотелиальную функцию, что, безусловно, будет препятствовать дальнейшему развитию атеросклероза. Через 4 недели лечения значительно улучшились показатели липидного спектра, однако не были достигнуты целевые показатели ЛПНП, что в клинической практике встречается довольно часто, особенно у пациентов высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска по SCORE, и что, согласно последним рекомендациям по дислипидемиям [22], требует добавление второго гиполипидемического препарата. Особо следует отметить, что, несмотря на высокую дозу питавастатина 4 мг, не было зарегистрировано никаких побочных реакций, а также не произошло ухудшения почечных и печеночных биохимических показателей.

Таким образом, основываясь на наших результатах, а также принимая во внимание результаты Российской наблюдательной программы ЛИДЕР [23], можно говорить о том, что стартовая терапия питавастатином с дозы 4 мг является безопасной и высокоэффективной.

Влияние питавастатина на атеросклероз путем стабилизации и регресса АБ была продемонстрирована в ряде исследований (the Japan Assessment of Pitavastatin and AtorvastatiN in Acute Coronary Syndrome study, TOGETHAR trial), в которых для анализа использовалось внутрисосудистое ультразвуковое исследование, что позволяет говорить о высокой точности полученных результатов. Ограничением нашего исследования явилось то, что мы использовали УЗДС сонных артерий, что менее точно, однако часто используется в клинической практике, а значит может вызвать интерес практических врачей. Среди механизмов регресса АБ на фоне приёма питавастатина можно выделить повышение выработки apoA1, повышение экспрессии скавенджер-рецепторов В1 макрофагов, стимуляцию обмена холестерина между клетками и ЛПВП [17]. Через 12 месяцев лечения питавастатином в дозе 4 мг мы наблюдали регресс АБ в сонных артериях, что позволяет предположить о способности питавастатина снижать темпы прогрессирования атеросклероза, вызывать регресс атеросклеротического процесса, а значит, косвенно снижать риск сердечно-сосудистых осложнений.

Заключение

Коррекция нарушений липидного обмена у больных АГ с сопутствующей ХОБЛ путем назначения питавастатина в стартовой дозе 4 мг позволяет быстро снизить общий холестерин, ЛПНП и ТГ, положительно влияя при этом на функцию эндотелия и окислительный стресс. Терапия питавастатином в стартовой дозе 4 мг у больных с дислипидемией, АГ и ХОБЛ безопасна. Через 12 месяцев регулярного приёма питавастатина в дозе 4 мг отмечается регресс объема АБ.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.