Клинико-биохимическая характеристика пациентов с хронической сердечной недостаточностью в зависимости от варианта полипрагмазии

Введение

Полипрагмазия определяется как одновременное назначение ≥ 5 лекарственных средств (ЛС) для длительного применения [1]. В отчете Фонда Кing (2013 г.) появился термин «соответствующая полипрагмазия». Согласно концепции, пациенты могут получать пользу от ЛС при условии, что назначение основано на фактических данных и отражает их клинические потребности. Для борьбы с полипрагмазией используют различные аналитические алгоритмы, такие как критерии Бирса, критерии STOPP/START, критерии МакЛеода [2][3].

В доступной печати отсутствуют отечественные данные по частоте полипрагмазии у пациентов кардиологического профиля и по частоте назначения потенциально не рекомендуемых препаратов пациентам с хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Актуальность данной проблемы заключается в том, что рациональная и безопасная фармакотерапия пациентов пожилого и старческого возраста осложняется полиморбидным состоянием, что неизбежно ведет к полипрагмазии. Поэтому в клинической практике необходимо использование инструментов для оптимизации фармакотерапии.

Цель исследования — изучить особенности клинического течения хронической сердечной недостаточности (ХСН) и лабораторно-биохимические характеристики пациентов в зависимости от варианта полипрагмазии (соответствующей и несоответствующей).

Материалы и методы

В исследование включены 73 больных, госпитализированных с 1 февраля 2019 г. до 1 октября 2020 г. в городской центр лечения ХСН, в возрасте 74,58±10,05 лет (мужчины (n=33; 45,21%) в возрасте 72,24±12,24 лет, женщины (n=40; 54,79%) в возрасте 76,50±7,43 лет). У 49 (67,12%) пациентов диагностирована ХСН с сохранённой фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) (СНсФВ), у 16 (21,92%) — с промежуточной (СНпФВ), у 8 (10,96%) — с низкой (СНнФВ).

Для оценки полипрагмазии на амбулаторном этапе по системе EURO-FORTA (2018) пациентов распределяли на две группы в зависимости от вида полипрагмазии (соответствующая и несоответствующая). Соответствующая полипрагмазия — приём препаратов классов А и/или В, при показаниях — класса С по системе EURO-FORTA. Несоответствующая полипрагмазия — приём препаратов класса D (НПВП, ацетилсалициловая кислота при ФП, ципрофлоксацин, глибенкламид и другие) по системе EURO-FORTA [4].

Также анализировали вариант полипрагмазии в соответствии с национальными клиническими рекомендациями [5]. Соответствующая полипрагмазия — терапия, соответствующая клиническим рекомендациям по лечению ХСН, с учётом сопутствующих заболеваний. Несоответствующая полипрагмазия — приём препаратов, противопоказанных или отсутствующих в клинических рекомендациях, нерациональные комбинации лекарственных средств.

Дизайн исследования представлен на рис. 1.

Учитывали причины госпитализации, частоту развития и тяжесть острого повреждения почек (ОПП) и анемии, а также частоту летального исхода в стационаре.

Исследование выполнено в соответствии с Хельсинской декларацией Всемирной медицинской ассоциации. Все пациенты, включённые в исследование, подписывали форму добровольного информированного согласия на участие в исследовании.

Диагноз ХСН и ОДСН устанавливали в соответствии с рекомендациями [5][6]. Определяли стадию ХСН (Стражеско-Василенко), ФК — при стабилизации состояния. Для объективизации ФК ХСН проводили тест 6-минутной ходьбы (ТШМХ). В стационаре оценивали клиническое состояние больного (тяжесть ХСН) по шкале ШОКС (в модификации Мареева В.Ю.).

Анализировали индекс коморбидности Чарлсона и количество заболеваний: 1–2 болезни диагностировали у 3 (4,11%) пациентов, 3–5 болезней – у 10 (13,70%) больных, более 5 — у 60 (82,19%).

Диагноз «ОПП» устанавливали в соответствии с клиническими рекомендациями [6]. ОПП диагностировали по исходному креатинину (Кр; расчетного Кр, соответствующего скорости клубочковой фильтрации (СКФ) 75 мл/мин./1,73 м²) и по динамике уровня креатинина (Кр2 > Кр1). Поскольку у большинства больных с подозрением на ОПП отсутствовала информация об исходном состоянии функции почек (уровень креатинина и СКФ), для быстрой ориентировочной оценки использовали данные Bouman C. и соавт. (2002) по «исходному» креатинину в зависимости от расы, пола и возраста при заданном уровне СКФ (75 мл/мин./1,73 м²), которые для лиц > 65 лет составляют до 88 мкмоль/л для мужчин и до 77 мкмоль/л для женщин [7].

Всем больным выполняли клинический анализ крови и мочи, биохимический анализ крови (глюкоза, общий белок, трансаминазы, билирубин, липидограмма, креатинин, электролиты, коагулограмма), записывали электрокардиограмму, выполняли рентгенографию органов грудной клетки и эхокардиографию, использовали опросник Мориски-Грин. Скорость клубочковой фильтрации рассчитывали по формуле СКФ_СКD-EPI и по цистатину С (рис. 1). В 1–3 сутки госпитализации забирали венозную кровь, методом ИФА определяли содержание уровней NT-proBNP («Вектор-Бест», Новосибирск), липокалин 2 / NGAL («Нycult Вiotech», Нидерланды), цистатина C («Вектор Бест», Новосибирск), sST2 («Critical Diagnostics» Presage® ST2 Assay Kit, США).

Электронная база данных исследования была создана с помощью Microsoft Office Excel 2019. Статистическую обработку осуществляли с помощью специализированного пакета прикладных программ STATISTICA 10.0. В качестве теста на нормальность распределения признаков использовали критерий Колмогорова-Смирнова и тест Шапиро-Уилка. Количественные переменные описывали медианой (Ме) и [ Q25-й процентиль; Q75-й процентиль] в случае несоответствия распределения величины нормальному, средним (M) и стандартным отклонением (SD) (в случае нормального распределения величины). В качестве уровня достоверности нулевой гипотезы при сравнении независимых групп данных была принята мульти-групповая величина p_mg<0,017. Сравнение дискретных величин (качественных показателей) проводили с использованием критерия χ² с поправкой на непрерывность по Йетсу. Оценку силы связи между признаками проводили с помощью рангового коэффициента корреляции Спирмена (R). Для выявления факторов, связанных с развитием неблагоприятных событий, выполнен логистический регрессионный анализы. Результаты представлены в виде абсолютных значений, в %. Различия считали статистически значимыми при p <0,05.

Ограничения исследования

Небольшое количество больных в группах при анализе терапии по классам препаратов по системе EURO-FORTA.

Результаты

В зависимости от вида полипрагмазии на амбулаторном этапе по системе EURО-FORTA (2018) было выделено две группы пациентов: I (соответствующая) — n=35 (47,94%), II (несоответствующая) — n=38 (52,06%) пациентов. В группе несоответствующей полипрагмазии нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) принимали n=30 (78,95%) пациента, ацетилсалициловую кислоту (n=9 пациентов с фибрилляцией предсердий), антиаритмические препараты I и III классов, кроме амиодарона (n=2, пропафенон).

Различия по возрасту (р=0,757) и полу в группах не достигли статистической значимости (р=0,135). По данным анамнеза, пациенты 2-й группы чаще имели заболевания суставов (n=15 и n=6; р=0,035) (табл. 1). Из 37 пациентов с анемией у 91,89% больных диагностировали легкую степень, у 3 пациентов была анемия средней степени тяжести, в том числе у 2 из них, получающих препараты класса D (НПВП и/или ацетилсалициловая кислота) на амбулаторном этапе.

Уровни NT-proBNP, sST2, цистатина С и NGAL в зависимости от варианта полипрагмазии и класса препаратов на амбулаторном этапе по системе EURО-FORTA не достигли статистической значимости (p>0,05).

При анализе причин госпитализации найдено, что ОДСН стала причиной госпитализации почти каждого третьего (67,12%) пациента в 1-й группе и 2-й (74,28% и 60,53%; р=0,211). Пароксизм ФП/ТП был причиной госпитализации в 4 раза чаще во 2-й группе в сравнении с 1-й группой (23,68% и 5,71%; р=0,048).

ОПП диагностировано почти у каждого третьего (34,25%) пациента. Частота ОПП по исходному креатинину была выше во 2-й группе в сравнении с 1-й группой по критериям EURO-FORTA (47,37% против 20%; p=0,014).

ОПП по динамике креатинина диагностировали лишь у 3 пациентов из 2-й группы по системе EURО-FORTA.

Уровни NT-proBNP, sST2, NGAL и цистатина С в зависимости от вида полипрагмазии по системе EURО-FORTA не достигли статистической значимости при сравнении по полу, варианту сердечной недостаточности по фракции выброса левого желудочка (сохранённая, промежуточная, низкая) и стадии сердечной недостаточности (IIА и IIБ-III).

В стационаре умерли 4 (5,48%) пациента 2-й группы по критериям EURO-FORTA. Никто из пациентов 1-й группы не умер в стационаре.

Таким образом, при оценке полипрагмазии по критериям EURO-FORTA пациенты 2-й группы чаще имели заболевания суставов (р=0,035), острое почечное повреждение по исходному креатинину (47,37% против 20%; p=0,014) и в 4 раза чаще, чем пациенты 1-й группы, госпитализировались по причине фибрилляции предсердий (ФП) (р=0,048).

Для анализа полипрагмазии по национальным клиническим рекомендациям пациентов с II–III стадиями ХСН, принимающих ≥6 препаратов амбулаторно, распределяли на две группы в зависимости от вида полипрагмазии: 1-я группа — соответствующая полипрагмазия (n=39; 53,42%) и 2-я группа — несоответствующая полипрагмазия (n=34; 46,58%).

Пациенты в группах были сопоставимы по возрасту (р=0,355), полу (р=0,112), причине госпитализации, количеству болезней, варианту ХСН по ФВ левого желудочка. Во 2-й группе (несоответствующая полипрагмазия) выявлена большая частота пациентов с заболеваниями суставов (44,12% против 15,38%; р=0,007), ХБП 3–5 стадий (76,47% против 53,85%; р=0,044) и анемии 1–2 степени (67,65% против 35,90%; р=0,025) в сравнении с пациентами 1-й группы (табл. 2).

Различия в уровне NT-proBNP, sST2, NGAL и цистатина С в зависимости от вида полипрагмазии по национальным клиническим рекомендациям не достигли статистической значимости.

Группы (1-я и 2-я) были сопоставимы по причинам госпитализации: ОДСН (64,1% и 70,59%; р=0,556), пароксизм ФП/ТП (12,82% и 17,65%; р=0,805).

Среди больных с ОПП статистически значимо чаще встречались пациенты с несоответствующей полипрагмазией: из 25 больных с ОПП 50% пациентов были из 2-й группы, а 20,51 % — из 1-й группы (р=0,008).

У пациентов с ОПП были выше уровни NT-proBNP (р=0,001), sST2 (р=0,001) и цистатина С (р<0,0001) в сравнении с больными без ОПП (табл. 3).

В стационаре умерли 4 (5,48%) пациента (2,56% — в 1-й группе, 8,82% — во 2-й группе; р=0,333).

При дифференцированном анализе влияния нерекомендованных препаратов как в системе EURO-FORTA, так и в национальных клинических рекомендациях установлено, что приём НПВП в стационаре был сопряжен с большим риском развития ОПП при оценке по уровню креатинина (ОШ — 4,317; 95% ДИ — 1,546–12,055; p=0,005), а также риском анемии (ОШ — 3,375; 95% ДИ — 1,268–8,984; p=0,015). Сочетанный прием НПВП и диуретика был сопряжен с риском развития ОПП по уровню креатинина (ОШ — 5,733; 95% ДИ — 1,686–19,495; p=0,005).

Обсуждение

В исследуемой выборке частота несоответствующей полипрагмазии при анализе по системе EURO-FORTA составила 52,06%, а по национальным клиническим рекомендациям — 46,58%. По данным литературы, частота несоответствующей полипрагмазии может достигать 50% [8]. В исследовании OPERAM, включавшем более 2000 пациентов с несколькими заболеваниями, 86% больных в возрасте старше 70 лет принимали неподходящие ЛС [9]. Несоответствующая полипрагмазия связана с развитием нежелательных лекарственных реакций и частыми госпитализациями [10].

При разделении пациентов на группы соответствующей и несоответствующей полипрагмазии на основании национальных клинических рекомендаций установлено, что у больных с несоответствующей полипрагмазией чаще имеет место анемия 1–2 степени тяжести. В исследовании M. Wehling и соавт. [11] при оценке терапии по системе EURO-FORTA не выявлено различий между контрольной группой и пациентами, терапию которых оценивали по системе EURO-FORTA, по частоте анемии и ХБП продвинутых стадий (рСКФ_MDRD < 30 мл/мин./1,73 м²); p >0,05.

Система EURO-FORTA позволяет обнаруживать терапевтические пробелы в назначении ЛС, выявить неоптимальную терапию или лечение без показаний, улучшает качество фармакотерапии и может улучшать клинические конечные точки [11].

По нашим данным, у пациентов с несоответствующей полипрагмазией при анализе терапии по национальным клиническим рекомендациям чаще имеет место ХБП 3–5 стадий. Большая выраженность почечной дисфункции у пациентов с несоответствующей полипрагмазией подтверждается более высоким уровнем цистатина С и тем, что среди пациентов с ОПП чаще встречаются пациенты с несоответствующей полипрагмазией. С нашей точки зрения, именно приём НПВП был сопряжён с большим риском развития ОПП при оценке по уровню креатинина и анемии. Сочетанный приём НПВП и диуретика был сопряжён с большим риском (в 5 раз) развития ОПП при оценке по уровню креатинина. В исследовании Zhang X. и соавт. сообщалось, что в общей популяции использование НПВП увеличивает риск ОПП (ОШ — 1,73, 95% ДИ — 1,44–2,07) с несколько более высоким риском, наблюдаемым у пожилых людей (ОШ — 2,51, 95% ДИ — 1,52–2,68) [11].

По нашим данным, пароксизм ФП/ТП был причиной госпитализации в 4 раза чаще в группе несоответствующей полипрагмазии при анализе терапии по системе EURO-FORTA. Причинами этого могли быть как ОПП, так и ХБП, а также гиперкалиемия на фоне приёма АМКР.

При разделении пациентов на группы соответствующей и несоответствующей полипрагмазии на основании национальных клинических рекомендаций получено больше информации в отношении различий между группами, чем при разделении на группы на основании системы EURO-FORTA. Таким образом разделение пациентов на группы соответствующей и несоответствующей полипрагмазии на основании национальных клинических рекомендаций не нуждается в дополнительной оценке с помощью системы EURO-FORTA.

Заключение

При разделении пациентов на основании национальных клинических рекомендаций на группы соответствующей и несоответствующей полипрагмазии выявлено, что у пациентов с несоответствующей полипрагмазией чаще имеет место анемия 1–2 степени тяжести, а также ХБП 3–5 стадий. Пароксизм ФП/ТП был причиной госпитализации в 4 раза чаще в группе несоответствующей полипрагмазии при анализе терапии по системе EURO-FORTA.

Таким образом, при сравнительном анализе клинико-лабораторного статуса пациентов с соответствующей и несоответствующей полипрагмазией получено, что основным отличием пациентов с несоответствующей полипрагмазией от пациентов, получающих терапию в большей степени соответствующую клиническим рекомендациям является более выраженная почечная дисфункция, а также большая распространённость анемии. Разделение пациентов на группы соответствующей и несоответствующей полипрагмазии на основании национальных клинических рекомендаций не нуждается в дополнительной оценке с помощью системы EURO-FORTA.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Работа выполнена без задействования грантов и финансовой поддержки от общественных, некоммерческих и коммерческих организаций.