Метаболические эффекты препарата лираглутид: обсуждение результатов клинических наблюдений

Введение

Увеличению числа пациентов, страдающих ожирением, по-прежнему остается общемировым трендом. Лечение ожирения и ассоциированных с ним состояний представляет собой не только медицинскую проблему, но и ложится тяжким экономическим бременем на государственные системы здравоохранения многих стран. Ожирение — многофакторная патология, которая характеризуется развитием «порочного круга», включающего в себя избыточный вес, гиперпродукцию инсулина, инсулинорезистентность, нарушение взаимосвязи периферических и центральных механизмов регуляции процессов насыщения, голода и аппетита [1]. Давно не вызывает сомнения повышение кардиометаболических рисков на фоне ожирения и тесная корреляция данной патологии с развитием сахарного диабета 2 типа (СД 2 типа), различных форм ишемической болезни сердца (ИБС), злокачественных новообразований [2]. Долгое время неуклонное прогрессирующее повышение массы тела считалось закономерным и неизбежным признаком возраста. Снижение двигательной активности, развитие остеохондроза и остеоартроза, респираторные проблемы, в частности нарастающая одышка и синдром обструктивного апноэ сна, нарушение работы желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), желчнокаменная болезнь, хронический гепатит, неалкогольная жировая болезнь печени были неизбежными спутниками тучных пациентов во второй половине жизни. Однако растущее число детей, подростков и молодых людей с избыточной массой тела и ожирением вовлекает в круг обозначенных проблем и снижение репродуктивного потенциала целых поколений [3]. Масштабность и разнообразие последствий избыточного веса и ожирения диктует выбор в пользу более активного, настойчивого и последовательного лечения этого заболевания. В настоящее время существуют различные стратегии лечения ожирения, в том числе терапевтическая модификация образа жизни, медикаментозная терапия, бариатрическая хирургия. Однако успешно контролировать проблему избыточного веса в популяции не удаётся. Причинами несостоятельности попыток эффективного контроля тенденции к массовому распространению ожирения и ассоциированных с ним проблем можно считать недостаточную приверженность к поддержанию здорового образа жизни, клиническую инертность и позднее начало терапии, частые рецидивы после успешного снижения веса. К сожалению, выбор препаратов, разрешённых к применению при ожирении, крайне невелик. Одним из наиболее современных и эффективных средств для снижения массы тела является лираглутид (саксенда) — аналог человеческого глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) [4][5][6]. Впервые лираглутид был использован для лечения пациентов с сахарным диабетом 2 типа, однако с 2016 г. применение его одобрено в России для лечения ожирения. Исследования по эффективности и безопасности препарата лираглутид (саксенда) были проведены в рамках программы SCALE (the Satiety and Clinical Adiposity — Liraglutide Evidence in nondiabetic and diabetic individuals), включавшей серию из 4 рандомизированных двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований («SCALE, ожирение и предиабет», «SCALE, диабет», «SCALE, поддержание массы тела» и «SCALE, апноэ во сне»). В исследовании принимали участие более 5000 пациентов из разных стран, с том числе из России [7]. Было установлено, что препарат обладает преимущественно центральным действием и обеспечивает контроль эмоциогенного пищевого поведения, снижая пищевую мотивацию, уменьшает выраженность голода, повышает чувство насыщения, снижая тем самым потребление энергии без увеличения энергозатрат. ГПП-1 замедляет скорость опорожнения желудка, осуществляет роль подвздошно-кишечного тормоза, регулирующего транзит нутриентов в желудочно-кишечном тракте. Однако в отличие от природного ГПП-1 лираглутид оказывает минимальное влияние на моторику желудка [8]. Опыт применения лираглутида (саксенда) в комплексной терапии пациентов с ожирением признан целесообразным [9]. Накопление новой информации о применении препарата в реальной клинической практике, анализ трудностей, возникающих в ходе терапии, даёт возможность адаптировать лираглутид (саксенда) в схемы лечения ожирения, оценивая длительность курса медикаментозного лечения, роль и место, поддерживая адекватный уровень физической активности и сбалансированный рацион питания, учитывая особенности психоэмоционального статуса пациентов.

Цель исследования — обсуждение клинических случаев применения препарата лираглутид (саксенда) для лечения пациентов с ожирением, анализ динамики метаболических и антропометрических показателей и трудностей, возникающих в процессе терапии, на основании собственных наблюдений.

Материалы и методы

В исследовании проведён сравнительный анализ метаболических показателей двух пациенток с ожирением 55 и 47 лет, получавших комбинированную терапию метформином в дозе 1000 мг 2 раза в сутки и лираглутидом в дозе 3 мг в сутки (пациент N) и монотерапию лираглутидом в дозе 1,8 мг в сутки (пациент P). Период наблюдения составил 6 месяцев.

Пациент N.

Женщина, 55 лет, преподаватель вуза, обратилась с жалобами на избыточный вес, повышенный аппетит, пристрастие к сладкой пище. Постепенное прогрессивное увеличение массы тела отмечает с 40-летнего возраста. Неоднократно предпринимала попытки снижения веса, ориентирована в вопросах рационального питания. Однако ограничения в рационе носили кратковременный характер. Ведет малоподвижный образ жизни. При осмотре масса тела (МТ) составила 104 кг, индекс массы тела (ИМТ) — 37 кг/м², что соответствует 2 степени ожирения, окружность талии (ОТ) — 102 см. Клинических и лабораторных признаков эндогенного гиперкортицизма, гипотиреоза и гиперпролактинемии выявлено не было. Сопутствующие заболевания — артериальная гипертензия I степени, целевые значения АД на фоне комбинированной гипотензивной терапии. В ходе обследования имела место нарушенная гликемия натощак: глюкоза венозной плазмы — 6,55 ммоль/л (3,5–6,1), гиперинсулинемия — 35 мкМЕ/мл (2,7–10,4), повышение индекса HOMA-IR — 10,1 (<2,7). Уровень Нв А1с — 6,19%. Общий холестерин — 5,4 ммоль/л (5,15-6,2). По данным анамнеза, нарушение углеводного обмена выявлено не впервые, в течение 5 лет пациентка получает метформин в дозе 1000 мг 2 раза в сутки. Основной целью лечения было определено снижение массы тела не менее чем на 5 % от исходной за 3–6 месяцев на фоне терапевтической модификации образа жизни. Рекомендовано ведение дневника питания, ограничение суточной калорийности рациона до 1800 ккал, исключение легкоусвоиваемых углеводов, уменьшение доли жиров до 30 %, интенсификация физической нагрузки. С учётом многолетней истории неуспешных попыток снижения массы тела принято решение о начале медикаментозной терапии лираглутидом (саксенда) в стартовой дозе 0,6 мг в сутки с эскалацией на 0,6 мг еженедельно по общепринятому алгоритму. На дозе 1,2 мг отмечалась тошнота, отмены препарата не потребовалось, однако очередное повышение дозы было отложено на 3 недели. Также пациентку беспокоили периодически возникающие запоры, требовавшие назначения слабительных препаратов. Период наблюдения составил 6 месяцев, после чего лираглутид был отменен на фоне выраженных головных болей, которые пациентка связала с инъекциями препарата.

Пациент P.

Женщина, 47 лет, врач, обратилась с жалобами на избыточный вес, повышенный аппетит, частые бесконтрольные приёмы пищи. Постепенное увеличение массы тела отмечает с 45-летнего возраста, прогрессирующее нарастание веса спровоцировано хирургической менопаузой. Попытки снижения веса были неоднократно, назначался на короткий период орлистат, приём которого прекратила в связи с выраженным кишечным дискомфортом, болями в животе. Ведет малоподвижный образ жизни, много времени посвящает профессиональной деятельности, имеет широкий круг обязанностей. При осмотре МТ — 89 кг, ИМТ — 31,5 кг/м², что соответствует 1 степени ожирения, ОТ — 94 см. Клинических и лабораторных признаков вторичного эндокринного ожирения не выявлено. По данным УЗИ щитовидной железы, узловые образования — до 14 мм в диаметре, категория TIRADS — 2. Тиреоидный статус в норме, уровень кальцитонина не повышен, семейный анамнез по медуллярному раку щитовидной железы отсутствует, выполнялась пункционная биопсия узла (гистологическая категория II по Bethesda). В ходе обследования нарушения углеводного обмена выявлено не было: глюкоза венозной плазмы — 5,4 ммоль/л (3,5–6,1), Нв А1с — 5,3 %, гиперинсулинемия — 17,1 мкМЕ/мл (2,7–10,4), повышение индекса HOMA-IR — 4,1 (<2,7). Уровень общего холестерина — 5,21 ммоль/л (5,15–6,2), признаки атерогенной дислипидемии, коэффициент атерогенности — 3,4 (3,0–4,0). По данным медицинской документации, ранее было диагностировано нарушение гликемии натощак, назначение метформина сопровождалось развитием запоров, в связи с чем приём прекращен. Целью терапии выбрано снижение массы тела, коррекция метаболических нарушений. Начало медикаментозной терапии лираглутидом (саксенда) в стартовой дозе 0,6 мг в сутки с эскалацией на 0,6 мг еженедельно по общепринятому алгоритму инициировано на фоне терапевтической модификации образа жизни, расширения режима физической нагрузки Рекомендовано ведение дневника питания, ограничение суточной калорийности рациона до 1800 ккал, уменьшение доли жиров до 30 % легкоусваиваемых углеводов. На старте терапии минимальной дозой лираглутида (саксенда) 0,6 мг в сутки отмечалась тошнота, вынуждая пациентку отказываться от приёма пищи, значительно уменьшился аппетит. Очередное повышение дозы до 1,2 мг,а затем до 1,8 мг привело к формированию дискомфорта при глотании, сопровождавшемуся болью за грудиной, гиперсаливацией, в связи с чем эскалация дозы была пролонгирована. Также с повышением дозы препарата пациентка отмечает усиление запоров, требовавших постоянного использования слабительных препаратов. Период наблюдения составил 6 месяцев, в настоящий момент пациентка продолжает принимать препарат в дозе 1,8 мг в сутки.

Сравнительная характеристика антропометрических и биохимических показателей обеих пациенток до начала терапии лираглутидом (саксенда) приведена в таблице 1.

Результаты

На фоне терапии лираглутидом у находившихся под наблюдением пациентов происходило постепенное прогрессивное снижение массы тела на фоне снижения аппетита и уменьшения количества потребляемой пищи. За период наблюдения длительностью 6 месяцев достигнуто снижение массы тела в среднем на 11,1 %, что может быть расценено как удовлетворительный промежуточный итог терапии. Изменение антропометрических параметров также соответствовала целевому тренду. Снижение МТ за период наблюдения составило 14 кг у пациента N и 9 кг у пациента P, ОТ уменьшилась на 7 см и 6 см соответственно. В результате у пациента N степень выраженности ожирения уменьшилась до степени 1, а у пациента P перешла в категорию «избыточная масса тела». В динамике была отмечена тенденция к нормализации исходных метаболических нарушений, а именно уменьшение инсулинорезистентности и гиперинсулинемии, нарушений углеводного обмена и липидного профиля. У обеих пациенток на фоне терапии лираглутидом (саксенда) нормализовались показатели углеводного обмена, уменьшилась выраженность инсулинорезистентности, по данным индекса HOMA-IR. У обеих пациенток отмечено уменьшение уровня общего холестерина, хотя и сохраняется некоторое превышение порогового значения, у пациента P показатели ЛПНП, ЛПВП и триглицеридов вернулись к диапазону референсных значений.

За время наблюдения были зафиксированы различные побочные эффекты, в частности тошнота, болезненные ощущения при глотании, склонность к запорам, развитие которых не привело к отмене препарата, однако стало причиной замедления эскалации дозы, не позволило пациентке №2 достичь полной терапевтической дозы в 3 мг. Жалобы на головную боль стали причиной прекращения терапии у пациентки N.

Сравнительная характеристика антропометрических и биохимических показателей обеих пациенток через 6месяцев терапии лираглутидом (саксенда) приведена в таблице 2.

Динамика изменения ИМТ кг/м², ОТ см, концентрации глюкозы плазмы натощак ммоль/л и инсулина мкМЕ/мл отражена на рисунке 1.

Обсуждение

Результаты представленных клинических наблюдений требуют всестороннего анализа. Полученный в обоих случаях положительный ответ на терапию следует расценивать как аргумент в пользу активного использования препарата лираглутид (саксенда) в терапии ожирения. Не только изменение антропометрических параметров, таких как ИМТ, ОТ, удовлетворительную скорость снижения массы тела за период наблюдения, но и метаболические эффекты следует рассматривать как целевые установки при назначении медикаментозного лечения пациентам с ожирением.

Особенностями приведённых клинических наблюдений мы считаем нарушение алгоритма эскалации дозы лираглутида по причине развития побочных эффектов значимой для пациентов интенсивности. Не столь значимое снижение массы тела, а также менее выраженные изменения уровня инсулина, показателей инсулинорезистентности липидного профиля у пациента Р можно объяснить невозможностью увеличения дозы лираглутида до 3 мг в сутки по указанным причинам.

Обе пациентки на момент начала терапии находились в перименопаузальном периоде, когда перестройка работы репродуктивной системы и естественный дефицит эстрогенов закономерно сопровождаются увеличением массы тела на фоне менопаузального метаболического синдрома. Однако это не повлияло на эффективность терапии и динамика снижения массы тела оставалась удовлетворительной.

В рамках описанных клинических случаев успех терапии зависел в большей степени от модификации пищевого поведения вследствие воздействия лираглутида на центральные механизмы регуляции аппетита и в меньшей степени на моторику желудочно-кишечного тракта. Нужно отметить, что за весь период наблюдения у пациентов не произошло значимой интенсификации физической нагрузки, а следовательно, энергозатраты не увеличились. Для пациентов молодого и среднего возраста в отсутствии заболеваний опорно-двигательного аппарата расширение режима двигательной активности является необходимым компонентом лечебной программы ожирения и поддержания оптимальной массы тела и профилактики рецидивов впоследствии.

Обсуждая различные аспекты успешного лечения ожирения, мы не должны недооценивать психоэмоциональный и социальный статус пациентов. Необходимо отметить особенности профессиональной занятости пациентов: в обоих случаях мы наблюдали социально активных, обладающих высоким интеллектуальным потенциалом женщин, успешно реализовавшим свои карьерные ожидания. Уменьшение объёма и кратности потребления пищи на фоне снижения аппетита, отсутствие зависимости от сладкой и жирной пищи, возможность построить сбалансированный рацион без излишних ограничений повышает уверенность пациента в успехе лечения, закрепляет новые пищевые стереотипы и служит профилактикой рецидивов. Указание на предпринятые в прошлом попытки снижения массы тела, не увенчавшиеся успехом, диктуют необходимость преодолевать клиническую инертность и активнее взаимодействовать с пациентом в вопросах диагностики, обследования, обучения и профилактики ожирения.

Выводы

Результаты собственных клинических наблюдений свидетельствуют об эффективности применения препарата лираглутид в терапии пациентов с ожирением не только для достижения целевых показателей снижения массы тела, но и для коррекции исходных нарушений метаболического статуса. У пациентов молодого и среднего возраста без установленного диагноза ИБС, СД успешное и стабильное снижение веса сопровождается благоприятными метаболическими эффектами и влечет за собой нормализацию показателей углеводного и липидного обмена.

Оставаясь одной из немногих альтернатив лечения пациентов с ожирением, препарат лираглутид всё активнее обсуждается в научных кругах и всё увереннее входит в клиническую практику врачей-эндокринологов. Результаты собственных клинических наблюдений позволяют сделать вывод об эффективности терапии лираглутидом лиц с ожирением различного возраста, с индивидуальной историей неуспешных попыток снижения массы тела, разнообразными нарушениями метаболического статуса. Поддержание оптимальной скорости снижения веса, достижение целевых показателей ИМТ является результатом консенсуса между врачом и пациентом, включающим и формирование обновленного устойчивого стереотипа питания, и удовлетворительный метаболический профиль, и высокое качество жизни, и соответствие эстетическим ожиданиям пациента. Трудностями, с которыми сталкиваются врачи в клинической практике, остаются экономические аспекты терапии, такие как высокая стоимость препарата относительно других разрешенных для лечения ожирения лекарственных средств, недостаточный комплаенс на этапе адаптации дозы в связи развитием побочных явлений (тошноты и нарушении моторики ЖКТ), неоднозначные метаболические эффекты при оценке изменений углеводного и липидного обмена. Однако несомненный клинический успех применения лираглутида, подтвержденный клиническими наблюдениями, требует его дальнейшего изучения, накопления новых данных для получения статистически достоверных результатов.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.