Растворимый белок подавления онкогенности (sST2) в качестве возможного биомаркера у пациентов с острым коронарным синдромом

Введение

Выявление групп повышенного риска сердечно-сосудистых заболеваний, требующих более интенсивной профилактики и лечения, стало возможным благодаря использованию биомаркеров [1][2]. Понимание патофизиологии сердечно-сосудистых заболеваний позволяет выявлять потенциально новые биомаркеры, которые помогут клиницистам в стратификации риска определенных групп пациентов и обеспечат персонализированный подход.

На сегодняшний день у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) хорошо известна прогностическая значимость некоторых клинических маркеров, актуальность измерения которых регламентируется рекомендациями по диагностике и лечению этого состояния. Однако продолжающиеся исследования подчеркивают важность новых биомаркеров сердечного фиброза и ремоделирования. Одним из перспективных биомаркеров этого направления является растворимый белок подавления онкогенности 2 (sST2). Предыдущие исследования показали, что sST2 связан с тяжестью и прогнозом сердечной недостаточности (СН) [3][4][5]. Эти и другие открытия стали основными в начале изучения роли sST в прогнозировании кардиальных событий. В рекомендациях 2013 г. СН Американской ассоциации сердца и Американского колледжа кардиологов, помимо мозгового натриуретического пептида (BNP) и тропонина, рекомендовано определение sST2 (IIb) в качестве предикторов неблагоприятного прогноза [6]. В выпущенном спустя 8 лет экспертном консенсусе по лечению сердечной недостаточности упоминания о возможности использования этого биомаркера уже нет [7], но интерес среди исследователей к этому биомаркеру не угасает, объясняя это неоднозначными результатами и не до конца изученными молекулярными механизмами продукции sST2. Возможно, что экспрессия sST2 при механическом стрессе позволяет рассматривать его как инструмент стратификации риска у пациентов с ОКС, а также использовать как маркер многососудистого поражения. Большое количество sST2 связывается со свободным интерлейкином-33 (IL-33) во внеклеточной жидкости, что эффективно снижает связывание трансмембранной формы белка подавления онкогенности 2 (ST2L) с IL-33, а благодаря протеомике стало возможным в качестве мишени лечения воздействовать на сигнальный путь IL-33/ST2L, тем самым усиливая его кардиопротективные эффекты. Не до конца изучена корреляция нового биомаркера с традиционными, таким как N-терминальный фрагмент предшественника мозгового натриуретического пептида (NT-proBNP). В частности неясно, предлагают ли они взаимодополняющие представления о патофизиологии сердечно-сосудистой системы или они просто дублируют друг друга. Возможно, требуются дальнейшие исследования, требующие подтверждения роли этого маркера в диагностике и/или прогнозировании болезней сердечно-сосудистой системы.

Патофизиология

В 1989 г. двумя независимыми лабораториями был открыт белок подавления онкогенности (ST2) [8][9]. Из определения «подавление онкогенеза» вытекает гипотеза, что этот белок способен тормозить неконтролируемую клеточную пролиферацию. Длительное время эта гипотеза ждала своего подтверждения, и только в 2002 г. Weinberg et al. [10] проанализировали экспрессию 7000 генов в кардиомиоцитах и обнаружили, что концентрация ST2 заметно растёт в ответ на механическую нагрузку. Сам белок ST2 имеет структурное сходство и является членом семейства IL-1, представляя собой рецептор воспалительного цитокина IL-33 [10]. Он имеет две формы: трансмембранную форму (ST2-лиганд, или ST2L) и растворимую или циркулирующую форму (sST2), которая в литературе иногда переводится как растворимый белок подавления онкогенности 2 (sST2) [11]. ST2L представляет собой рецептор, экспрессируемый на плазматической мембране кардиомиоцитов и фибробластов, содержащий внеклеточный домен и 3 связанных иммуноглобулиноподобных основания, трансмембранный сегмент и внутриклеточный цитоплазматический домен рецептора Toll/IL-1. SST2 является циркулирующей формой этого рецептора, у которого отсутствуют трансмембранный и цитоплазматический домены и который действует как рецептор-приманка для IL-33. Цитокин IL-33 в основном экспрессируется стромальными клетками (фибробластами, гладкомышечными, эпителиальными и эндотелиальными клетками). При связывании ST2L с IL-33 происходит стимуляция иммунного ответа Т-хелперов 2 (Th2) и активация кардиопротективных эффектов, таких как предотвращение гипертрофии миокарда и фиброза кардиомиоцитов [12]. Растворимый же белок подавления онкогенности 2 может связываться с IL-33 и блокировать связывание IL-33 и ST2L, тем самым ослабляя сердечно-сосудистую защиту сигнального пути IL-33/ST2L [12][13] (рис. 1).

В то время как ST2L непрерывно экспрессируется в кроветворных клетках, экспрессия sST2 в значительной степени индуцируется в ответ на механическое растяжение, воспаление и фиброз [14][15]. Растворимая форма циркулирует также в физиологических условиях, однако при патологических состояниях может происходить избыточное связывание с IL-33, тем самым снижается её кардиопротективная роль. Избыточная концентрация этого рецептора может служить неинвазивным диагностическим и прогностическим маркером при онкологических процессах [16–18], заболеваниях, связанных с реакцией Th2 (астма, ревматоидный артрит, легочный фиброз) [19][20], у пациентов, находящихся в сепсисе [21][22], а также при прогрессировании сердечной недостаточности, ремоделировании миокарда [10][23]. Несмотря на участие sST2 в патофизиологии ряда заболеваний, продолжаются исследования, сосредоточенные на кардиальной патологии, особенно сердечной недостаточности.

Впервые участие рецептора sST2 в острой реакции миокарда при перевязки коронарной артерии у мышей было описано в 2002 г. Weiberg E.O. et al. Было выявлено, что уровень sST2 у людей в конце 1-х суток после острого инфаркта миокарда (ИМ) положительно коррелирует с повышением креатинкиназы (r=0,41, p<0,001) и отрицательно с фракцией выброса (ФВ) (p=0,02) [10]. Дальнейшее изучение sST2 показало, что он экспрессируется кардиомиоцитами, фибробластами и эндотелиальными клетками у пациентов с острым ИМ и СН в ответ на воспалительный стимул [24-26]. Основной источник циркулирующего sST2 у пациентов с СН полностью не установлен, хотя экстракардиальная продукция преобладает: уровни sST2 при СН на 10% выше в периферической венозной крови по сравнению с коронарным синусом [27]. Всё это требует дальнейшего поиска по выявлению любого источника и/или молекулярного механизма, вовлеченного в местную и системную продукцию sST2.

sST2 и ремоделирование миокарда

Ремоделирование миокарда определяется как изменение размеров, формы и функции сердечной ткани, вызванные главным образом поражением сердца. Эти изменения влияют на молекулярную, клеточную и интерстициальную структуры сердца, а также на экспрессию генома. Механизм патологического ремоделирования основан на трёх основных паттернах: концентрическом, эксцентрическом и постинфарктном ремоделировании. Ключевым событием вследствие острого ИМ является фиброз, что позволяет рассматривать sST2 как потенциальный предиктор ремоделирования левого желудочка (ЛЖ), так как его концентрация в пять раз выше в фибробластах миокарда, чем в кардиомиоцитах [25][28]. Таким образом, на ранней стадии острого ИМ взрывную продукцию sST2, отражающего активацию фибробластов, можно считать многообещающим биомаркером для прогнозирования клинической СН в будущем у пациентов с ишемией миокарда. Группа исследователей предложила стратифицировать пациентов с острым ИМ на 3 группы на основе ранних значений sST2 (0 < sST2 ≤ 37 нг/мл; 37 < sST2 ≤ 72,3 нг/мл; sST2 > 72,3. нг/мл) [29]. Пациенты с ИМ и sST2>72,3 нг/мл были подвержены значительной активации нейрогормональных и профибротических путей, что вызывало значительное увеличение риска неблагоприятного ремоделирования миокарда и СН. Все эти знания могут быть направлены на персонализацию лечения и подбора препаратов с наиболее выраженным антипролиферативным эффектом у данной группы пациентов. Само по себе повышение уровня sST2 (≥35,0 нг/мл), взятого сразу после инфаркта миокарда, не является предиктором снижения ФВ ЛЖ или увеличения размера инфаркта (p=0,2 и p=0,53 соответственно) [30]. Совершено другие тенденции прослеживаются, если оценивать sST2 и параметры, указывающие на неблагоприятное ремоделирование миокарда у пациентов в результате острого ИМ. Особого внимания заслуживают пациенты с микрососудистой обструкцией, которые в большей степени подвержены изменению архитектоники сердечной мышцы в постинфарктном периоде [31], и именно в этой популяции отслеживается наибольшая концентрация sST2 [32]. Если использовать в качестве критерия ремоделирования ЛЖ увеличение конечного диастолического объёма (КДО) ЛЖ и/или конечного систолического объема (КСО) ЛЖ через 6 месяцев от даты острого события на 10% [33] или 20% [34], то прослеживается тенденция к способности sST2 прогнозировать ремоделирование ЛЖ (AUC=0,672; 95% ДИ: 0,523–0,799; P = 0,0344 и AUC = 0,8; 95% ДИ: 0,5–0,9; P  = 0,002 соответственно). Обращает на себя внимание то, что повышенный уровень sST2 в этих двух исследованиях показал лучшую корреляцию с ремоделированием ЛЖ, чем N-терминальный фрагмент предшественника мозгового натриуретического пептида (NT-proBNP), который реагирует на гемодинамический стресс в жизнеспособном миокарде [33][34].

Исследования в этой области не прекращаются, и уже в недавнем наблюдении S. Park et al. были получены противоречивые результаты в способности sST2 прогнозировать неблагоприятное ремоделирование ЛЖ у пациентов с ОКС, подвергшимся ЧКВ. Авторы отметили, что исходно уровень sST2 был выше у пациентов без неблагоприятного ремоделирования (32,05 нг/мл против 23,5 нг/мл, р <0,001), объясняя это тем, что в этой группе чаще назначались ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) /блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРАII) (р <0,001). Однако в течение трёхмесячного периода наблюдения была обнаружена значительная корреляция между sST2 и индексом КДО ЛЖ/КСО ЛЖ (r = 0,649; р <0,001, r = 0,618; р <0,001 соответственно), но не в изменениях ФВ ЛЖ (r = − 0,132, р = 0,204), что также было отражено в более ранних исследованиях. Определяющим фактором ремоделирования ЛЖ после ОКС послужила разница между исходным уровнем sST2 и трёхмесячным, что отразил многофакторный анализ (отношение шансов (ОШ) 1,24; 95% ДИ: 1,09–1,41; р = 0,001) [35].

sST2 и прогноз неблагоприятных событий у пациентов с ОКС

Возможность sST2 прогнозировать неблагоприятный исход и смертность, в том числе от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), у пациентов с ОКС стали активно изучать с 2008 г. Недостатками первых исследований явилось использование разных тест-систем, а также отсутствие единого нижнего порога для определения биомаркера. Ещё одной особенностью ранних исследований было то, что оценивался не отдельно sST2, а полностью белок ST2, который включает как трансмембранную, так и растворимую формы. Eggers et al. указывают, что ST2 не зависит от сопутствующих ССЗ или факторов риска, включая возраст, диабет или функцию почек, и может быть использован в качестве предиктора летального исхода в течение года у пациентов с инфарктом миокарда без подъёма сегмента ST (ИМбпST) (ОШ 2,3; 95% ДИ: 1,1–4,6; р = 0,03). Однако после дополнительной поправки на биомаркеры, такие как BNP, он теряет свой прогностический потенциал [36]. Несколько позже коллектив авторов целенаправленно исследовал растворимую форму ST2 у пациентов с острой СН [37]. Так же, как и в предыдущем исследовании, sST2 был связан с высоким риском шестимесячной смертности или повторной госпитализации, при этом sST2 и BNP имели схожие значения, но опять же наилучшее значение было достигнуто при совместном использовании двух биомаркеров [37].

Sabatine et al., проведя серию исследований, измеряли как основной белок ST2, так и его растворимую форму на исходном уровне у пациентов с инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST (ИМпST), включённых в исследования CLARITY-TIMI 28 (Clopidogrel as Adjunctive ReperfusIon Therapy – Thrombolysis in Myocardial Infarction 28), TIMI 14 (Thrombolysis In Myocardial Infarction 14) и ENTIRE-TIMI 23 (Enoxaparin and TNK-tPA With or Without GPIIb/IIIa Inhibitor as Reperfusion Strategy in STEMI -TIMI 23). Они обнаружили, что повышенное значение ST2 было сильным предиктором неблагоприятного исхода и смерти от ССЗ или СН до 30 дней (95% ДИ:1,67–3,53; р <0,001), при этом значения sST2 имели прогностическую ценность, не зависящую от традиционных лабораторных биомаркеров, таких как NT-proBNP [38]. Прогностическая роль в отношении смертности сохранялась и через 30 дней (ОШ 1.77; 95% ДИ: 1,01- 3,12; р=0,047), при этом повышение sST2 наблюдалось в течение первых суток и было максимальным через 12 часов, но даже после 12 часов уровни ST2 были независимо связаны со смертностью пациентов через 30 дней (р<0,001) [39]. В более поздних исследованиях, когда в качестве реперфузионной терапии пациентам с ИМпST применялось первичное ЧКВ, также было отмечено, что повышенный базовый уровень sST2 (≥ 58,7 нг/мл) может быть полезен для прогнозирования серьёзных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE), особенно смертности (ОШ: 5,01; 95% ДИ: 1,02–16,30; р = 0,048) [40].

Прогностическая роль sST2 также была отражена Kohli P. et al. у 6560 пациентов с ИМбпST после тромболитической терапии (ТЛТ) в рамках плацебо-контролируемого исследования MERLIN-TIMI 36 (Metabolic Efficiency With Ranolazine for Less Ischemia in the Non-ST-Elevation Acute Coronary Syndrome Thrombolysis in Myocardial Infarction 36). Кроме того, пациенты с исходным значением sST2 >35 нг/л имели более высокий риск возникновения или ухудшения СН (ОШ 3,03; 95% ДИ: 1,98–4,64; р <0,001) и сердечно-сосудистых заболеваний (ОШ 1,96; 95% ДИ: 1,40–2,74; р <0,001), начиная с 30-го дня. Такая прогностическая тенденция риска ССЗ или СН через 30 дней и 1 года сохранялась при добавлении в модель других биомаркеров, таких как сердечный тропонин и BNP (ОШ 1,67; 95% ДИ: 1,32–2,11; р < 0,0001 через 30 дней и ОШ 1,67; 95% ДИ: 1,32– 2,11; р < 0,0001 через 1 год) [41]. В более поздних исследованиях среди пациентов с ИМбпST после ЧКВ практически схожее пороговое значение sST2 (> 34,2 нг/мл) также имело хороший прогностический потенциал в течение 1 года (площадь под кривой (AUC) 0,84; 95% ДИ: 0,75–0,93; р <0,001) с чувствительностью 72% и специфичностью 84% и независимо предсказывало серьёзные сердечно-сосудистые и цереброваскулярные события (MACCE) (отношение угроз (ОУ) 10,22; 95% ДИ, 4,05–25,7; р <0,001) [42].

Эффективность мультимаркерной стратегии, сочетающей sST2, NT-proBNP и шкалу риска Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE), для прогнозирования смертности на 30-й день, в сравнении с использованием только одного маркера (р=0,01) среди 677 пациентов, поступивших в отделение кардиореанимации, была отражена в работе Dhillon et al. Кровь у исследуемых брали на 3–5-е сутки после индексного события, а прогностическая ценность сохранялась в течение 1 года и более [43]. Достаточно сочетание как минимум двух маркеров (sST2 и NT-proBNP), чтобы повысить их диагностическую значимость в развитии ранних осложнений в период индексной госпитализации у пациентов с ИМпST, перенесших первичное ЧКВ (AUC 0,89; ОШ 1,92; 95% ДИ: 1,7–3,2; Р=0,004) [44]. Также в долгосрочной перспективе их сочетание (среднее значение sST2 >75,8 нг/мл; ОУ 2,098; 95% ДИ 1,008–4,367; p = 0,048 и среднее значение NT-proBNP >400 пг/мл; ОУ 2,606; 95% ДИ: 1,086–6,257; p = 0,032 соответственно) независимо предсказывало MACCE в течение года (ОУ 7,93; 95% ДИ: 2,97–20,38; p<0,001) 45].

В указанных публикациях прослеживается только положительная роль диагностической ценности sST2 у пациентов с ОКС, что подтверждает опубликованный метаанализ 2020 г., который включал оценку долгосрочного прогноза у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) с помощью растворимого белка подавления онкогенности 2. Всего было проанализировано 22 статьи, среди которых 17 — с ОКС. В этом исследовании повышенные исходные уровни sST2 у пациентов с ИБС были положительно связаны с более высоким долгосрочным риском MACE (ОУ: 1,42; 95% ДИ: 1,09–1,76), смертностью от всех причин (ОУ: 2,00; 95% ДИ: 1,54–2,46), сердечно-сосудистой смертью (ОУ: 1,42; 95% ДИ: 1,15–1,68) и СН (ОУ: 2,41; 95% ДИ: 1,87–2,94), но не ИМ (ОУ: 1,15; 95% ДИ: -0,73–3,04). Более того, анализ подгрупп показал, что прогностическая ценность sST2 не была подтверждена в когороте без ОКС (ОУ: 1,09, 95% ДИ: 0,87–1,30) [46].

Похожие результаты были получены в другом метаанализе, где оценивалось прогностическое значение концентрации sST2 для смертности от всех причин, СН и MACE в течение 1 месяца после госпитализации и во время последующего наблюдения. Сроки наблюдения варьировались от 1 месяца до 5 лет. Более высокая исходная концентрация sST2 в качестве непрерывных переменных предсказывает повышенный риск смертности от всех причин (относительный риск (ОР): 3,16, р = 0,002), случаев СН (ОР: 1,48, р <0,001) и MACE (ОР: 1,47, р <0,001) в течение 1 месяца после госпитализации. Кроме того, более высокая исходная концентрация sST2 в качестве непрерывных переменных предсказывает повышенный риск смертности от всех причин (ОР: 2,20, р <0,001), событий СН (ОР: 1,39, р <0,001) и MACE (ОР: 1,53, р <0,001) [47].

Однако в июле 2021 г. был опубликован крупный метаанализ 16 исследований с противоречивыми результатами в отношении диагностической ценности sST2 при ССЗ. В результате не было получено статистических различий в уровнях sST2 в сыворотке между группами ИМ и ИБС по сравнению с соответствующими контрольными группами (95% ДИ: 0,00–1,16; p = 0,05 и 95% ДИ: -0,22–0,55; p = 0,40 соответственно). Возможно, повышение значимого уровня исследуемого биомаркера у пациентов с острым ИМ не наблюдалось по двум причинам. Первая причина — взятие образцов крови вскоре после острого события, а процессы ремоделирования, происходящие после ИМ, начинаются по прошествии 72 часов [48]. Вторая — использование разных тест-систем, что может вызвать значительную неоднородность и ослабить статистическую мощность метаанализа [49].

В настоящее время уделяется большое внимание именно серийному изучению динамики sST2. Так в 2022 г. были опубликованы результаты исследования случай-контроль, проведённого в Нидерландах на базе отделения кардиологии университетского медицинского центра Гронингена. Особенностью исследования явилось серийное (в среднем 8 серийных образцов) изучение динамики sST2 у пациентов, поступивших по поводу ОКС. Конечными точками были повторный ОКС или сердечно-сосудистая смерть. Всего в исследование было включено 174 пациента, среди которых у 36 были достигнуты конечные точки. В результате проведённого исследования было показано, что пациенты с постоянно повышенными концентрациями sST2 имеют более высокий риск фатального или нефатального повторного ОКС в течение одного года наблюдения (p = 0,052 среднее значение 33,7 нг/мл против 29,6 нг/мл) [51].

sST2 и прогноз неблагоприятных событий у пациентов с ОКС и сопутствующей патологией

Как уже было ранее отмечено, ST2 не является полностью кардиоспецифическим маркером, его концентрация возрастает при воспалительных и инфекционных заболеваниях, а также при онкопатологии [52], что ограничивает его прогностический потенциал у определенной категорий пациентов. На сегодняшний день имеются данные, что высокий уровень sST2 является предиктором MACE, включающей смертность, повторную госпитализацию, нестабильную стенокардию, повторный ИМ и инсульт у пациентов с ОКС в независимости от наличия сахарного диабета (ОУ 5,8; р=0,032). Пациенты с ОКС без упоминания о сахарном диабете с высоким уровнем sST2 имели более низкую выживаемость (MACE (p=0,004)) и смертность (p=0,016). Пациенты с ОКС, страдающие сахарным диабетом с повышенным уровнем sST2, также продемонстрировали более низкую выживаемость (MACE (p=0,006)) и смертность (p=0,048) [53]. Имеется тенденция к более высоким значениям sST2 среди пожилых пациентов (ОУ 0,107; 95% ДИ: 0,012–0,969; p=0,047) [54]. Это противоречит ранее опубликованным результатам — отсутствию связи между степенью повышения sST2 и возрастом, индексом массы тела, уровнем гемоглобина, наличия фибрилляции предсердий [55]. Всё это оставляет актуальным дальнейшее изучение роли сопутствующей патологии и других факторов на уровень sST2 в сыворотке крови.

sST2 как маркер многососудистого поражения и возможных осложнений ЧКВ

Маркер sST2, имея высокую корреляцию с маркерами хронического воспаления (hs-CRP и IL-6), может отражать наличие хронического воспаления в патофизиологии атеросклероза [56]. Означает ли это наличие корреляции между уровнем изучаемого биомаркера и многососудистым поражением или нестабильностью атеросклеротической бляшки? Для того, чтобы ответить на этот вопрос, исследования в этой области продолжаются, а результаты не всегда однозначные.

Недавнее исследование, проведённое Zhang et al., продемонстрировало, что у пациентов с ОКС уровни sST2 в сыворотке были выше, чем у пациентов со стабильной стенокардией (21,657±12,786 и 17,330±7,232 соответственно, p= 0.013), в то же время не было обнаружено корреляционных связей между sST2 и тяжестью стеноза, измеренного по шкале Gensini, что позволяет предположить потенциальную связь sST2 с нестабильностью атеросклеротической бляшки [57]. В более ранних исследованиях Dieplinger et al. также пришли к выводу, что уровни sST2 не связаны с ангиографической тяжестью стеноза коронарных артерий [58].

Тогда Luo et al. дополнительно исследовали корреляцию между уровнем sST2 в сыворотке и уязвимостью коронарных бляшек путём оценки их компонентов у пациентов с ИМбпST или нестабильной стенокардией с помощью стандартной коронарной компьютерной томографической ангиографии (ККТ) и коронарной ангиографии. Для количественного определения коронарных бляшек использовали полуавтоматическое программное обеспечение (QAngioCT, Medis). Корреляционный анализ показал, что уровни sST2 в сыворотке положительно коррелировали с объёмом некротического ядра (r=0,323, P <0,001), но отрицательно коррелировали с плотным кальцием (r = -0,208, P = 0,007). Кроме того, у пациентов с точечной кальцификацией бляшек уровни sST2 в сыворотке были выше, чем у пациентов с крупной кальцификацией (26,06 ± 16,54 против 17,55 ± 7,65 нг/мл, P = 0,002). Таким образом, высокий уровень sST2 в сыворотке коррелировал с уязвимостью бляшек [59].

В 2019 г. впервые стали обсуждать возможности sST2 в прогнозировании осложнений у пациентов с ИМ после ЧКВ. Одним из таких осложнений является феномен невостановленного кровотока («no-reflow»), который является независимым предиктором неблагоприятного прогноза, в том числе летального исхода. Этиология этого феномена обусловлена множественными факторами, включая эндотелиальное повреждения микроциркуляторного русла во время реперфузии. Этот феномен был обнаружен среди пациентов с ИМбпST после эндоваскулярного лечения в группе с исходным sST2 > 27,8 нг/мл (AUC, 0,662; 95% ДИ: 0,53–0,79; р = 0,015) с чувствительностью 66,7% и специфичностью 65,2%, что сохраняется после корректировки смешанных факторов (ОШ 3,802; 95% ДИ: 1,03–14,11; P = 0,046) [42]. Аналогичные результаты можно наблюдать среди пациентов с ИМпST после ЧКВ, при этом более низкое пороговое значение sST2 (11,6 нг/мл) ассоциировалось с феноменом «no-reflow» (14,2 ± 4,6 против 11,3 ± 5,0, p = 0,003). После корректировки смешанных факторов было обнаружено, что нахождение в группе с повышенным уровнем sST2 было одним из независимых предикторов «no-reflow» (ОШ 2,741; 95% ДИ:1,433–5,244; р = 0,002) [60].

sST2 и возможности патогенетического лечения

Среди возможных перспектив можно говорить о модуляции лекарственными препаратами сигнального пути интерлейкина (IL)-1β и IL-33/sST2. IL-1β может индуцировать экспрессию sST2, ускоряя прогрессирование сердечной недостаточности после острого ИМ. Учёные в экспериментальных исследованиях используют препараты, которые снижают уровни sST2, тем самым подавляя фиброз в миокарде. Так, в двух независимых экспериментальных исследованиях было выявлено, что антагонисты минеракортикоидных рецепторов (АМКР) могут улучшать функцию ЛЖ за счёт снижения экспрессии IL-1β и sST2 [61], а также усиления передачи сигналов IL-33/ST2 с более низкой экспрессией sST2 [62]. Одной из особенностей АМКР является то, что они не влияют на активацию IL-33 [62], тем самым не препятствуя кардиопротективной функции IL-33/ST2L. На сегодняшний день отсутствуют клинические исследования, и мы можем только предполагать благоприятную роль АМКР. Результаты ретроспективных исследований, подтверждают, что среди пациентов, получающих лечение СН такими препаратами, как иАПФ, БРА, бета-блокаторами, а также АМКР, обнаруживаются более низкие концентрации sST2 [63][64]. Среди пациентов с изначально повышенной концентрацией sST2, терапия титрования до максимально допустимых доз бета-блокаторами благоприятно отразилась на показателях смертности [65]. Необходимы дальнейшие исследования в этой области, для подтверждения клинического использования sST2 в терапии, адаптированной к биомаркерам.

Заключение

Таким образом, можно говорить о том, что как базовое, так и серийное повышение sST2 является предиктором неблагоприятных исходов среди пациентов с ОКС и способно прогнозировать ремоделирование ЛЖ среди таких пациентов. Ознакомившись с проведёнными исследованиями, можно предположить, что sST2 способен дополнительно отражать воспаление, фиброз и ремоделирование миокарда, вероятно, посредством путей, отличных от тех, которые обнаруживаются стандартными маркерами. Тем не менее, необходимо провести крупномасштабные исследования для сравнения sST2 с другими биомаркерами, выявить взаимодополняющие биомаркеры, способные в большей степени определить прогноз среди таких пациентов.

На сегодняшний день так и не определено точное пороговое значение sST2 у пациентов с ОКС, так как в большинстве исследований используется рекомендуемое значение для пациентов с СН — 35 нг/мл (чувствительность — 72%, специфичность — 84%). Поэтому вопрос о том, можем ли мы применять 35 нг/мл в качестве оптимальной стратификации риска для пациентов с ОКС, является направлением для дальнейшего изучения.

Бесспорно, важным остаётся необходимость использования единых тест-систем для определения sST2 в сыворотке крови с целью сопоставления полученных результатов и применения их на практике. Кроме того, так и не определён оптимальный временной вариант для взятия анализов у пациентов с ОКС, что создает трудности в интерпретации полученных результатов и сравнении уже имеющихся исследований.

Если говорить о возможности использования sST2 как маркера нестабильности атеросклеротической бляшки, то тут не было получено однозначных результатов. Luo et al. рассматривают sST2, как важный воспалительный фактор, который оказывает провоспалительное действие и регулирует патогенез атеросклероза, особенно формирование некротического ядра, которое, в свою очередь, тесно коррелирует с уязвимостью бляшек. Однако исследование имело некоторые ограничения. Во-первых, оно носило наблюдательный характер и проводилось в одном центре. Во-вторых, анализировались только суррогатные, а не клинические конечные точки из-за относительно небольшого размера выборки. Таким образом, патофизиологические эффекты sST2 на уязвимость бляшек остаются в значительной степени неизвестными, что требует дальнейших исследований.

Неоднократное упоминание, что уровень sST2 подвержен динамическому уменьшению в ответ на патогенетическое лечение сердечной недостаточности, заставляет задуматься о возможности использования этого биомаркера в качестве руководства по лечению СН, но на сегодняшний день, накопленный опыт достаточно мал и требует дальнейших исследований в этой области.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.