Редкая форма системного амилоидоза с поражением почек – Afib амилоидоз

Вступление

Амилоидоз относится к категории системных заболеваний, обусловленных накоплением амилоидных белков в отдельно взятом органе или ткани или системах органов и тканей наследственного или приобретенного генеза. Насчитывается более тридцати амилоидных белков, которые могут являться причиной развития данного патологического процесса при широком спектре приобретенных и наследственных заболеваний (табл. 1) [1].

Наиболее частыми формами системного амилоидоза являются АА-амилоидоз, развивающийся вследствие хронических инфекционных и неинфекционных иммуновоспалительных заболеваний, а также AL-амилоидоз, развивающийся вследствие гиперпродукции легких цепей иммуноглобулинов. Амилоидоз почек развивает примерно в 50–65% случаев в рамках системного амилоидоза, однако амилоидная нефропатия является нечастой находкой в клинической практике при проведении пункционной нефробиопсии. Это объясняется редким использованием нефробиопсии в качестве метода диагностики амилоидоза. По данным ряда исследований, она встречается приблизительной в 4,5% случаев всех биопсий и занимает 7-е место по частоте обнаружения [2].  При этом в возрасте старше 60 лет амилоидная нефропатия обнаруживается в 3,5% случаев, тогда как в возрасте младше 60 лет — только в 0,5% случаев [3]. Ещё реже встречается амилоидное поражение почек при амилоидозе других типов (наАА и неAL).

Редкой формой амилоидоза является AFib амилоидоз, который относится к наследственным формам амилоидоза с системными проявлениями, но преимущественным поражением почек [4]. Несмотря на редкость встречаемости (около 1,3% от общего числа верифицированных форм амилоидоза), он относится к категории наиболее распространённых наследственных форм амилоидоза в странах Европы [5]. AFib-амилоидоз был впервые описан Benson et al. в перуанско-мексиканской семье в 1993 г. [6].

Фибриноген представляет собой плазменный белок с молекулярной массой 340 кДа, синтезируемый печенью и играющий важную роль в коагуляционном каскаде. Фибриноген состоит из двух идентичных гетеротримеров, каждый из которых состоит из трёх полипептидных цепей, называемых Aα, Bβ и γ-цепью [7]. Эти полипептидные цепи кодируются соответственно генами FGA, FGB и FGG. Мутация цепи Aα фибриногена дикого типа обычно не приводит к отложению амилоида. AFib-амилоидоз является аутосомно-доминантным наследственным системным амилоидозом. На сегодняшний день описано 17 амилоидогенных мутаций, в том числе 7 миссенс-мутаций (c.1627G > A, c.1633G > A, c.1634A > T, c.1670C > A, c.1676A > T, c.1712C > A, c.1718G > T), 8 делеционных мутаций (c.1611delA, c.1619_1622delTTGT, c.1620delT, c.1622delT, c.1624_1627delAGTG, c.1629delG, c.1632delT, c.1673delA) и 2 инсерционно-делеционных мутации (c.1606_1620del 1619_1620insCA, c.1720_1721delGGinsTT) [8]. При этом наиболее распространённым вариантом в Европе является c.1634A>T (E526V). Почки являются преимущественно вовлечённым органом при AFib-амилоидозе, что проявляется протеинурией, отеками, гипертензией и азотемией. В среднем заболевание клинически манифестируется в возрасте 40–60 лет [9]. 

Описание клинического случая

Пациент Р., 48 лет, поступил на нефрологическую койку урологического отделения ДУЦ ЧУЗ «КБ РЖД-Медицина» г. Ростова-на-Дону с жалобами на повышение артериального давления (АД) до 170/100 мм рт. ст., невыраженные отеки лица, нижних конечностей, головную боль. Из анамнеза известно, что впервые повышенные цифры артериального давления выявлены при осмотре перед вакцинацией в октябре 2021 г. В ходе лабораторно-инструментального обследования на амбулаторном этапе по месту жительства выявлены нарушения липидного обмена, множественные хондродегенеративные изменения позвоночника. Была назначена антигипертензивная (лозартан 100 мг) и гиполипидемическая терапия (аторвастатин 10 мг), рекомендован контроль цифр артериального давления. Однако пациент рекомендации не выполнял. В апреле 2022 г. при повторном обследовании выявлена в общем анализе мочи (ОАМ) протеинурия до 3,71 г/л, азотемия с уровнем креатинина 110 мкмоль/л, гиперурикемия (450 мкмоль/л), гиперкалиемия, гиперхолестеринемия до 10 ммоль/л, гипертриглицеридемия до 5,17 ммоль/л.  В мае 2022 г. пациент находился на стационарном лечении в терапевтическом отделении ГБУЗРК «РКБ им. Н.А. Семашко» г. Симферополя с жалобами на повышение артериального давления, тяжесть в затылочной области, головокружение, слабость, утомляемость. Лабораторно отмечалась протеинурия до 2,0 г/л, цилиндрурия, сохранялась азотемия (уровни креатитинина 110–100 мкмоль/л, СКФ 53–64 мл/мин.), нарастала гиперурикемия (490 мкмоль/л), гиперхолестеринемия до 7,9 ммоль/л, появилась гипоальбуминемия (28 г/л), гипопротеинемия (50 г/л). Пациенту проводилось лечение, однако жалобы сохранялись. Клинически отмечал периодически головные боли, сопровождающиеся повышением АД до 150/100 мм рт. ст. При проведении эхокардиоскопии отмечалось увеличение массы миокарда (индекс массы миокарда левого желудочка — 114 г/м²), что, вероятно, было обусловлено артериальной гипертензией. При проведении ультразвукового исследования брюшной полости отмечалась гепатомегалия, которая, вероятно, обусловлена вовлечением печени в системный процесс. При контроле лабораторных показателей в динамике отмечалось нарастание протеинурии, сохраняется гиперхолестеринемии. Ввиду отсутствия эффекта от терапии приехал в Ростов-на-Дону на консультацию к нефрологу ЧУЗ «КБ РЖД-Медицина». При беседе с пациентом выяснилось, что он родом из Палестины, семейный анамнез отягощён по материнской линии (гиперхолестеринемия и инфаркт миокарда). Суточная протеинурия достигла на момент осмотра 9,45 г/сутки. Амбулаторно выполнен электрофорез белковых фракций крови и мочи с иммунофиксацией, по данным которого в крови не выявлен М-градиент, в моче нет наличия белка Бенс-Джонса, патологического содержания иммуноглобулинов.

С целью уточнения диагноза выполнена пункционная нефробиопсия 18 октября 2022 г. Светооптически — из 12 клубочков 8 склерозированно. Сохранившиеся клубочки резко гипертрофированы, в утолщённых базальных мембранах отложения гомогенного слабо эозинофильного, ШИГ-позитивного материала, дающего слабую положительную окраску конго-красным на амилоид. Выявлена атрофия тубуло-интерстиция (около 25% площади) с замещением фиброзной тканью и умеренными лимфо-гистиоцитарными инфильтратами, белковая и вакуольная дистрофия тубулоцитов, многочисленные белковые цилиндры. Иммуногистохимическое исследование не выявляет амилоида А-типа. При иммунофлюорисцентном исследовании биоптата определялось слабое свечение IgG, IgA, С3 комплемента, лямбда в клубочках интрамембранозно, в стенках сосудов интерстиция и цилиндров. Электронная микроскопия позволила увидеть расширенные базальные мембраны в клубочке, скопления фибрилл на отдельных участках, сходных с фибриллами амилоида, слабо зернистые отложения. Отдельные депозиты имеют высокую электронную плотность (рис. 1). На основании данных комплексного патоморфологического исследования и лабораторных показателей было высказано суждение, что у пациента Амилоидоз не-АА, не-АL типа.  Пациенту была выполнена масс-спектрометрия крови и мочи с целью выявления определенного типа белка.

Ревматоидный фактор был в пределах нормы (5,11 МЕ/мл, норма — 0,00–14,00), свободные каппа-цепи иммуноглобулинов в крови — 14,42 мкг/мл (норма — 3,25–15,81), свободные лямда-цепи — 17,13 мкг/мл (норма — 3,23–28,05), индекс содержания каппа/лямда легких цепей иммуноглобулинов — 0,34 (норма — 0,30–1,90). В суточном анализе мочи протеинурия была представлена преимущественно альбумином (60,32%), белок Бенс-Джонса не обнаружен. На рисунках 2 и 3 представлены масс-спектрограммы крови и мочи пациента Р.

В таблицах 2 и 3 представлен спектр белков, выявленных в патологических концентрациях в крови и моче пациента Р. Обнаруженные в крови в повышенной концентрации миозин Х и аннексин является, как правило, свидетельством инвазии амилоидных масс в ткани организма, а растворимая форма эндотелинового рецептора, гликопротеин тромбоцитов Н-фактор комплемента, фибриллин, антитрипсин и перрилин — свидетели дисрегуляции коагуляционного и сосудисто-тромбоцитврного звеньев гемостаза, нередко наблюдаемых при различных системных процессах. Выявление аполипопротеина AIV как компонента, входящего в состав амилоидного белкового комплекса, также объяснимо и описано в том числе при AFib-амилоидозе [4]. Наиболее интересной находкой стало обнаружение в высокой концентрации альфа-цепей фибриногена, который, по нашему предположению, и является основным компонентом амилоидного комплекса.

При анализе результатов масс-спектрометрии мочи также регистрировались повышенные концентрации Aα цепи фибриногена, а также компоненты, свидетельствующие об активации системы комплемента и воспаления.

Таким образом, выявленные в ходе масс-спектрометрии изменения являются свидетельством редкой формы наследственного амилоидоза, вероятно, обусловленного мутацией гена FGA. Окончательный диагноз выглядит следующим образом: «Основное заболевание: Наследственный системный AFib-амилоидоз с поражением почек (морфологически подтверждено), ХБП 3А, вероятным поражением печени (гепатомегалия). Фоновое заболевание: Артериальная гипертензия, 2 степени 2 стадии, группа риска 4». Для окончательного подтверждения данного заболевания пациенту необходимо выполнить молекулярно-генетический анализ данного гена. Вместе с тем, выявление каузального белка определяет форму болезни, установленную в рамках проведенного клинического обследования. Следует заметить, что применение масс-спектрометрического анализа в подобных ситуациях позволяет существенно сузить дальнейший диагностический поиск, а иногда и свести его к верификации диагноза за счёт широкого спектра идентифицируемых белков.

К сожалению, методы лечения AFib-амилоидоза не разработаны, они сводятся к общепринятым подходам в нефрологической практике — ренопротективной (применение блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 типа), антигипертензивной, липидкоррегирующей, диетической терапии, а при необходимости заместительной почечной терапии [10].

Заключение

В рамках данной публикации представлено первое в РФ описание формы AFib-амилоидоза с поражением почек. Выявление редкой формы амилоидоза стало возможным после морфологического исследования почек и типирования амилоида на АА и AL-формы, а также масс-спектрометрического исследования крови и мочи пациента.  

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.