Особенности коронарной кальцификации у пациентов, получающих заместительную почечную терапию программным гемодиализом

Введение

На сегодняшний день количество пациентов с ХБП, получающих лечение гемодиализом, составляет более 1,2 млн человек в мире, и это количество увеличивается со скоростью около 7% в год, что связано как с прогрессом в технологиях диализа, так и с ростом заболеваемости ХБП [1]. Распространённость ХБП сопоставима с такими социально значимыми заболеваниями, как гипертоническая болезнь и СД, а также с ожирением и метаболическим синдромом [2]. Глобальная распространённость в общей популяции по результатам метаанализа крупных когортных исследований составила в среднем 13,4% [3]. У пациентов с ХБП вероятность развития сердечно-сосудистых событий выше, чем вероятность прогрессирования до терминальной ХПН, у них хуже прогноз, выше летальность после острого инфаркта миокарда (ИМ) и выше риск рецидива ИМ, сердечной недостаточности и внезапной сердечной смерти [4]. Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) при терминальной почечной недостаточности возникают в среднем в 20–35 раз чаще, чем в общей популяции, и показатели кардиоваскулярной летальности в группах, сопоставимых по полу и возрасту, многократно превышают таковые в общей популяции [5].

Кальцификация сосудов и сердца представляет серьёзную проблему для диализных пациентов и приводит к сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца и смерти. По литературным данным, у пациентов с ХБП кальцификация сосудов начинается на 10–20 лет раньше, чем в общей популяции, а у гемодиализных (ГД) пациентов, включая лиц молодого возраста, кальцификация выявляется в 40–92% случаев [6][7][8].

Сосудистая кальцификация — это сложный процесс, который имеет общие механизмы с нормальной кальцификацией костей, включая экспрессию основных проостеогенных факторов, таких как остеокальцин (Ок), остеопротегерин (ОпГ), остеопонтин (Оп) и костные морфогенетические белки (BMP)-2 и 4. Исследования показывают, что компонентами сосудистой кальцификации являются соли кальция, фосфаты, Оп, остеонектин, ОпГ, Ок, коллаген 1-го типа и другие соединения, характерные для костной ткани [9–13].

Кальцификация проявляется как тонкая, зернистая плотность, очерчивающая часть заполненной кровью артерии, дающая рентгенографическое изображение в виде трубки из-за отложения кальция в средней и внутренней эластичных оболочках артерии. Кальцификация может также встречаться в атеросклеротических бляшках в интиме крупных сосудов, рентгенографические проявления которой представлены в виде дискретных, беспорядочных затемнений.

Атеросклероз и кальциноз артерий — взаимосвязанные патологические процессы, протекающие синхронно. Считается, что атерогенез на всех этапах в той или иной форме сопровождается нарушениями фосфорно-кальциевого обмена и отложением депозитов кальция внутри атеросклеротической бляшки либо в медии артерии [14].

Распространённость артериальной кальцификации у диализных больных варьируется от 3 до 83%. В исследованиях, в которых изучалась частота кальцификации сосудов и клапанов сердца более чем у 4 тыс. пациентов с различными стадиями ХБП (у большинства диализная стадия ХПН), у взрослых пациентов, получавших лечение диализом, частота кальцификации КА составила 51–93%, а частота кальцификации клапанов сердца — 20–47% [15]. Таким образом, сосудистая кальцификация у пациентов на программном гемодиализе прогрессирует и является независимым предиктором сердечно-сосудистой и общей смертности.

Цель исследования — изучить особенности коронарной кальцификации у пациентов с хронической болезнью почек, получающих заместительную почечную терапию программным гемодиализом.

Материалы и методы

В процессе открытого клинического исследования сформирована группа пациентов (n=43) с терминальной стадией хронической болезни почек (ХБП), из них 23 женщины и 20 мужчин. Средний возраст пациентов составил 54±13 лет. Медиана стажа диализной терапии — 11 [ 6;16] месяцев. Основные заболевания, которые привели к терминальной почечной недостаточности следующие: хронический гломерулонефрит (32%), сахарный диабетом 1 и 2 типа (16% и 19% соответственно), поликистоз почек (13%), системный амилоидоз (10%), системный васкулит (5%), врожденные аномалии мочевыводящей системы (5%) (табл. 1). Среди сопутствующих заболеваний — гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность, хронический пиелонефрит, бронхиальная астма, ревматоидный артрит. Пациенты получали нефропротективную, гипотензивную, гипогликемическую терапию в зависимости от основного заболевания, также проводилась терапия сопутствующих заболеваний и осложнений ХБП: антиангинальная, глюкокортикостероидная, противоанемическая, терапия минерально-костных нарушений, терапия метаболических и гомеостатических нарушений, гастропротектиная, гиполипидемическая (если до инициации диализа была рекомендована).

Все пациенты получали терапию программным гемодиализом на базе КОГБУЗ «Кировская областная клиническая больница». Процедуры проводили на аппаратах «искусственная почка» по стандартной схеме 3 раза в неделю по 4 часа. Все пациенты письменно подтвердили добровольное согласие на участие в исследовании. Критерии включения: 1) пациенты с терминальной стадией хронической болезни почек (ХБП), получающие заместительную почечную терапию программным гемодиализом; 2) возраст старше 18 лет; 3) согласие пациента на участие в исследовании. Критерии исключения: 1) подтверждённые онкологические заболевания, 2) тяжёлые сопутствующие патологии в стадии декомпенсации. Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО Кировский ГМУ, не ущемляло права, не подвергало опасности пациентов, было выполнено в соответствии с требованиями биомедицинской этики, предъявляемыми Хельсинской Декларацией Всемирной медицинской ассоциации (2000), и стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice). Для диагностики и количественной оценки коронарной кальцификации использовали мультиспиральную компьютерную томографию, обладающую высокой чувствительностью и специфичностью. Данная методика количественной оценки коронарной кальцификации неинвазивна и без контрастной нагрузки на пациента позволяет определить объём кальцинированного участка, его эквивалентную гидроксиапатиту кальция массу и рассчитать кальциевый индекс (КИ) для каждой коронарной артерии [16]. По шкале Агатстона проведена оценка тяжести коронарной кальцификации с учетом плотности и площади отложения кальция (табл. 2). В зависимости от полученных значений общего КИ коронарных артерий выделяют 4 степени: минимального (1–10), незначительного (11–100), умеренного (101–400) и выраженного (>400) кальциноза.

Также всем пациентам проведено традиционное клинико-лабораторное обследование.

Статистическую обработку полученных результатов проводили методами параметрической и непараметрической статистики. Для каждой выборки проверяли гипотезу о нормальности распределения по Колмогорову-Смирнову, Шапиро-Уилку. Все данные представлены как средние значения и их стандартные отклонения (M ± SD) для нормального распределения, в виде медианы (Мₑ) и межквартильного размаха между 25-м и 75-м процентелем (Q1; Q3) для непараметрического распределения. Сравнение количественных данных между двумя группами при нормальном распределении выполнено с помощью параметрического t-критерия Стьюдента, при распределении отличном от нормального — непараметрического U-критерия Манна-Уитни. Статистическая значимость корреляционных зависимостей выборочных данных оценивалась с помощью ранговой корреляции Спирмена при помощи коэффициента парной корреляции (r). Качественные признаки представлены относительными величинами. Статистическая обработка выполнена с помощью статистических программ StatTech v. 3.0.9 (разработчик — ООО «Статтех», Россия), пакета прикладных программ STATISTICA v. 10 (StatSoft Inc, США) и Microsoft Excel 2007.

Результаты

Основные лабораторные показатели пациентов сформированной нами группы представлены в таблице 3.

Для пациентов оказались характерны анемия лёгкой степени тяжести, дислипидемия. Средние показатели общего и ионизированного кальция, общего белка находились в пределах целевых значений. Уровень азотемии соответствовал терминальной ХПН.

При проведении мультиспиральной компьютерной томографии для определения степени кальцификации коронарных артерий были получены следующие результаты.

Медиана кальциевого индекса у пациентов, находящихся на заместительной почечной терапии программным гемодиализом, составила 12 [ 0;440]. У 48% (n=20) пациентов по результатам МС КТ определён низкий и минимальный кальциноз. У 16% (n=7) пациентов выявлена незначительная кальцификация, у 36% (n=16) — умеренная и выраженная кальцификация, что говорит о высоком риске развития ИБС (рис. 1).

При оценке основных лабораторных показателей с учетом тяжести коронарной кальцификации были получены следующие результаты (табл. 4).

В обеих группах наблюдалась анемия лёгкой степени тяжести, увеличение паратиреоидного гормона, дислипидемия. Уровни общего белка укладывались в целевые значения. В группе пациентов с незначительным, умеренным и выраженным кальцинозом средний уровень сывороточного фосфора (1,64±0,07 ммоль/л) оказался значимо выше, чем у пациентов с минимальным и низким кальцинозом (1,35±0,12 ммоль/л) (р=0,04). При этом у пациентов с минимальным и низким кальцинозом показатели общего кальция и ионизированного кальция были ниже целевых значений.

Нами установлена выраженная прямая корреляционная зависимость между возрастом и показателем кальциевого индекса (r=0,52, p=0,0011). При увеличении возраста кальциевый индекс возрастает. Более того при оценке стажа диализной терапии и кальциевого индекса также выявлена корреляционная связь. При увеличении стажа диализа отмечается увеличение кальциевого индекса (r=0,14; р= 0,045).

Обсуждение

Кардиоваскулярная патология является ведущей причиной летальных исходов у пациентов, получающих заместительную почечную терапию программным гемодиализом. Проблема кальциноза коронарных артерий у пациентов диализной популяции в настоящее время заслуживает большого внимания и изучения.

В нашем исследовании при оценке коронарной кальцификации методом МС КТ у 52% пациентов выявлен коронарный кальциноз различной степени выраженности, то есть больше чем у половины обследованных пациентов. Причём у значительной части этих пациентов (32%) наблюдается выраженная кальцификация, что свидетельствует о выраженном атеросклерозе с высокой вероятностью гемодинамически значимых стенозов.

В современной литературе имеются данные об изолированном влиянии фосфата у пациентов с терминальной ХПН на прогрессирование кардиоваскулярной кальцификации [17]. Исследуя особенности фосфорно-кальциевого статуса у пациентов, находящихся на программном гемодиализе, мы также установили влияние повышенного уровня фосфора на развитие кальциноза. По результатам проведенного статистического анализа выявлено, что пациенты с незначительным, умеренным и выраженным кальцинозом имеют уровень неорганического фосфора выше целевого.

В целом распространённость артериальной кальцификации увеличивается с продолжительностью лечения диализом. В исследовании, включавшем 135 больных, результаты которого опубликованы в 1977 г., распространённость сосудистой кальцификации увеличилась с 27% у тех, кто лечился менее 1 года, до 83% — у больных, леченных диализом более 8 лет [15]. В нашем исследовании эта связь также была подтверждена.

Проблема коронарной кальцификации у пациентов на программном гемодиализе очень актуальна. Необходимо изучать особенности коронарной кальцификации, разрабатывать новые терапевтические стратегии, направленные на раннее выявление и соответствующее лечение данной патологии. Это позволит повысить качество жизни пациентов на программном гемодиализе и снизит летальность.

Метод МС КТ оценивает риск сердечно-сосудистых осложнений и может использоваться в качестве скрининга уровня кальцификации у пациентов, находящихся на программном гемодиализе. Он позволяет своевременно выявлять пациентов с коронарной кальцификацией, классифицировать их категорию сердечно-сосудистого риска и проводить соответствующую терапию.

Пациенты с незначительным, умеренным и выраженным кальцинозом коронарных артерий имеют значимо более выраженный уровень сывороточного фосфора (1,64±0,07 ммоль/л) в сравнении с пациентами с минимальным и низким кальцинозом (1,35±0,12 ммоль/л) (р=0,04). Поэтому необходимо стремиться к целевым значениям фосфатемии у пациентов на программном гемодиализе. Самым эффективным и безопасным способом снижения фосфатемии на сегодняшний день является диета. При назначении фосфороснижающей терапии необходимо отказаться от кальций-содержащих фосфатбиндеров, которые способствуют кальцификации.

Кроме того, мы выявили, что с увеличением возраста кальциевый индекс возрастает и, соответственно, увеличивается риск развития ИБС. Согласно результатам нашего исследования стаж диализной терапии также оказывает влияние на выраженность коронарного кальциноза. Поэтому пациентам с увеличением возраста и стажа диализной терапии следует определять кальциевый индекс в динамике, что обеспечит дополнительную стратификацию сердечно-сосудистого риска и своевременную коррекцию терапии.

Заключение

У 52% пациентов с терминальной стадией хронической болезни почек, получающих заместительную почечную терапию программным гемодиализом, по результатам мультиспиральной компьютерной томографии коронарных артерий определяется сосудистая кальцификация. Пациенты с незначительным, умеренным и выраженным кальцинозом коронарных артерий имеют значимо более выраженный уровень сывороточного фосфора в сравнении с пациентами с минимальным и низким кальцинозом (р<0,05). При этом возраст пациентов и стаж диализной терапии оказывают влияние на выраженность коронарного кальциноза.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.