Кардиотоксичность антрациклинов и возможности ее коррекции

Введение

Благодаря более раннему выявлению рака и повышению эффективности его лечения увеличивается продолжительность жизни онкологических больных. По мере роста их популяции у всё большего числа пациентов диагностируются негативные последствия лечения рака, чаще всего со стороны сердечно-сосудистой системы, — систолическая и диастолическая дисфункция левого желудочка (ЛЖ), артериальная гипертензия, аритмии сердца, перикардиальный выпот и преждевременная ишемическая болезнь сердца. Причём риск остается повышенным в течение десятилетий после завершения терапии рака [1]. Среди наиболее распространённых методов лечения в онкологии, которые могут вызывать неблагоприятные сердечно-сосудистые эффекты, чаще других упоминаются химиотерапия антрациклинами, таргетными препаратами и лучевая терапия. Новая область научных исследований, кардиоонкология, занимается изучением, диагностикой и коррекцией этого все возрастающего риска [2].

Антрациклины представляют собой класс цитотоксических препаратов, которые были введены в клиническую практику еще в 60-х гг. XX в. и продолжают широко использоваться в современной химиотерапии рака. Группа антрациклинов включает несколько молекул (доксорубицин, даунорубицин, эпирубицин, идарубицин), которые часто включаются в схемы химиотерапии для лечения гематологических злокачественных новообразований (лейкозы, лимфомы), широкого спектра солидных опухолей (рак молочной железы, яичников, мочевого пузыря, легких) и сарком мягких тканей, включая детскую онкологическую патологию. Однако химиотерапия на основе антрациклинов имеет ряд серьёзных побочных эффектов, ограничивающих пожизненную дозировку этих препаратов [3]. Именно с антрациклинами традиционно связывают кардиотоксичность, которая приводит к прогрессирующей систолической дисфункции ЛЖ, развитию хронической сердечной недостаточности (ХСН) с сокращением продолжительности жизни [4].

Проблема кардиотоксичности, обусловленной антрациклинами (КОА), потребовала проведения исследований, задачами которых являлись раскрытие патофизиологии и молекулярных механизмов этого явления, разработка результативных способов прогнозирования и предотвращения КОА. Соответственно, кардиопротекторные эффекты совместного применения антрациклинов и многочисленных препаратов, используемых при стандартном лечении ХСН, включая ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) II, бета-адреноблокаторы и антагонисты минералокортикоидных рецепторов, изучались в доклинических и клинических исследованиях [5][6]. После завершения крупного рандомизированного исследования PARADIGM-HF [7] представитель нового класса препаратов (ингибиторов рецепторов ангиотензина/неприлизина) сакубитрил/валсартан рекомендуется для лечения ХСН со сниженной фракцией выброса (ФВ) ЛЖ [8-10]. В этом проекте показано превосходство сакубитрила/валсартана в сравнении с эналаприлом в отношении риска смерти от сердечно-сосудистых причин у пациентов с ХСН и ФВ ЛЖ <40% [7]. Имеются единичные сообщения об использовании сакубитрила/валсартана в лечении ХСН у пациенток с проявлениями кардиотоксичности химиотерапии рака молочной железы [11].

Целью данного обзора является обобщение современного понимания патофизиологии КОА и возможностей кардиопротекции, в том числе с использованием сакубитрила/валсартана.

Проведён скрининг 4700 литературных источников из баз данных «Scopus», «Web of Science», «PubMed/MedLine», «The CochraneLibrary» по ключевым словам «anthracycline-induced cardiotoxicity», «cardiooncology», «cancer therapy-related cardiac dysfunction», «sacubitril/valsartan» за последние 10 лет. В обзоре на основе анализа высоко цитируемых статей изложены современные представления о кардиотоксичности антрациклинов, её механизмах и возможностях коррекции.

Характеристики кардиотоксичности, обусловленной антрациклинами

До недавнего времени позиции отдельных клинических обществ в отношении определения и классификации КОА существенно различались. Не было универсального определения порога клинически значимой дисфункции ЛЖ, что затрудняло возможность прямого сравнения показателей кардиотоксичности между исследованиями [12]. С целью решения этой проблемы Международное кардио-онкологическое общество в 2022 г. опубликовало консенсусное заявление, единообразно определяющее сердечно-сосудистую токсичность терапии рака [13]. Представленный в нём термин «дисфункция сердца, связанная с терапией рака» (ДССТР) охватывает симптомную ХСН и бессимптомную дисфункцию сердца, связанную с химиотерапией [13]. Последняя дополнительно определяется на основании изменений ФВ ЛЖ и классифицируется на тяжёлую (<40%), умеренную (40–49%) и лёгкую (≥50%) при снижении глобальной продольной деформации ЛЖ >15% относительно исходного уровня или новом повышении уровней сердечных тропонинов и/или натрийуретических пептидов [13]. Согласно рекомендациям по кардиоонкологии Европейского общества кардиологов 2022 г., предпочтительным методом визуализации для диагностики и мониторинга ДССТР является трёхмерная (а при её недоступности — двухмерная) трансторакальная эхокардиография или магнитно-резонансная томография сердца [2]. В соответствии с этими рекомендациями КОА может быть определена как ДССТР или другие формы сердечно-сосудистой токсичности (миокардит, нарушения сердечного ритма), связанные с химиотерапией антрациклинами, которые могут проявляться клинически или обнаруживаться во время визуализирующих исследований [2].

КОА нередко развивается уже в начале применения антрациклинов, но её симптомы могут проявляться спустя десятилетия после прекращения лечения [14]. В зависимости от времени появления первых симптомов КОА подразделяют на острую и хроническую. Острая форма КОА возникает в течение нескольких дней после использования антрациклинов и обычно считается обратимой [4]. Для неё типичны развитие миоперикардита или поражение проводящей системы сердца, сопровождающиеся болью в груди и нарушениями ритма [4]. Хроническая форма КОА возникает позже, часто после прекращения лечения, в виде ДССТР, проявляющейся как ХСН со сниженной ФВ ЛЖ или обнаруживаемой при визуализации сердца у бессимптомных пациентов [4]. Хроническая КОА обычно становится клинически очевидной в течение первого года после завершения лечения рака (хроническая кардиотоксичность с ранним началом), но может развиваться и через много лет после завершения химиотерапии (хроническая кардиотоксичность с поздним началом) [4]. Однако в настоящее время острую и хроническую КОА рассматривают не как отдельные явления, а в качестве проявлений непрерывного кардиотоксического процесса в разные моменты времени [4].

Важнейшим фактором риска развития хронической КОА является кумулятивная доза полученных антрациклинов. Так, частота развития ХСН составляла 5% при кумулятивной дозе доксорубицина 400 мг/м², повышалась до 16% при дозе 500 мг/м², до 26% — при дозе 550 мг/м² и до 48% — при дозе 700 мг/м² [15]. Другие факторы риска хронической КОА включают ранее существовавшие заболевания сердца, пожилой возраст, женский пол, артериальную гипертензию, дислипидемии, воздействие радиации и одновременное применение других кардиотоксичных средств, в частности трастузумаба [14]. В настоящее время внедрение сложных технологий визуализации сердца, таких как магнитно-резонансная томография сердца, показало, что частота КОА ещё выше, чем представлялось ранее при использовании трансторакальной эхокардиографии [16].

Механизмы кардиотоксичности, обусловленной антрациклинами

На клеточном уровне КОА ассоциируется с дегенеративными изменениями в кардиомиоцитах, приводящими к их вакуолизации, с частичной или полной потерей миофибрилл, сопутствующим расширением Т-канальцев и саркоплазматического ретикулума, дезорганизацией ядер клеток миокарда, неоднородным интерстициальным фиброзом, пролиферацией фибробластов и инфильтрацией гистиоцитов [17]. При этом субклеточные изменения и значительная дегенерация митохондрий отмечаются даже после первой дозы доксорубицина, за которой следует нейтрофильная и лимфоплазмоцитарная инфильтрация миокарда, а при последующих введениях препарата происходит дегенерация кардиомиоцитов с гипертрофией и обширной вакуолизацией. В результате наблюдается прогрессирующее снижение функции миокарда; после нескольких недель лечения доксорубицином развивается обширный замещающий фиброз [18].

Цитотоксические эффекты антрациклинов обусловлены их способностью повреждать клеточную дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) посредством нескольких механизмов [19]. Антрациклины способны непосредственно внедряться в ДНК, вмешиваясь в процессы репликации и транскрипции. Кроме того, они нацелены на топоизомеразу II (T II), внутриядерный фермент, который одновременно разрезает обе нити спирали ДНК, чтобы управлять клубками ДНК и суперспиралями, преимущественно экспрессирующимися в клетках, подвергающихся быстрому делению. Вмешательство в активность T II приводит к прогрессивной дегенерации с возникновением поперечных связей и двухцепочечных разрывов, которые запускают клеточный апоптоз. Однако одна из изоформ T II – T IIβ экспрессируется в покоящихся тканях, таких как миокард, что приводит к нежелательному повреждению антрациклинами ДНК кардиомиоцитов [20].

Противоопухолевая активность антрациклинов также связана с их способностью индуцировать цитотоксические уровни окислительного стресса, достигаемые за счёт образования в митохондриях большого количества активных форм кислорода и свободных радикалов [21]. В результате происходят существенное повреждение мембран митохондрий, снижение эндогенной антиоксидантной активности каталазы и глутатиона с дальнейшим усилением окислительного стресса, который является признанным фактором, участвующим в патогенезе кардиальной патологии. Это приводит к повреждению ДНК, структурным модификациям белка и внутриклеточному перекисному окислению липидов, что сопровождается дисфункцией кардиомиоцитов и их гибелью в результате апоптоза. Активные формы кислорода также могут вызывать нарушение регуляции активности матриксных металлопротеиназ с активацией фиброза в миокарде [22]. Доксорубицин ухудшает функцию митохондрий, способствуя разрушению их ДНК и неправильному делению, приводя к уменьшению пула здоровых митохондрий в кардиомиоцитах [23]. Среди других механизмов КОА в литературе упоминаются стресс эндоплазматического ретикулума [24], нарушение кальциевого гомеостаза в сердце [25], активация протеолиза, опосредуемого убиквитин-протеасомной системой и аутофагия [26], а также ускоренное старение кардиомиоцитов [27].

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система в значительной степени вовлечена в патофизиологию КОА, поскольку лечение антрациклинами нарушает экспрессию генов данной системы, стимулирует передачу негативных сигналов ангиотензина II (Aнг II) через рецептор ангиотензина II типа 1 (Анг II-1) и подавляет кардиопротекторные пути, связанные с рецептором ангиотензина II типа 2 (Анг II-2) [5]. Обнаружено, что введение доксорубицина снижает уровни циркулирующего ангиотензина 1-7 (Анг 1-7) и снижает экспрессию Mas-рецепторов в миокарде, которые составляют кардиопротекторное звено системы ренин-ангиотензин-альдостерон [5].

Кроме прямого повреждения кардиомиоцитов, КОА связана с дисфункцией других типов клеток, присутствующих в миокарде. Установлено, что введение доксорубицина вызывает истощение пула стволовых клеток сердца, нарушение связи между кардиомиоцитами и эндотелиальными клетками путем изменения профиля выделяемых ими цитокинов, а также пролиферацию фибробластов [28][29].

Показано, что КОА ассоциируется с гиперактивацией воспалительной реакции в миокарде, связанной с передачей сигналов ядерного фактора каппа-усилителя легкой цепи активированных В-клеток, с увеличением количества макрофагов M1, инфильтрирующих миокард [30]. Кроме того, toll-подобные рецепторы 2 и 4, участвующие во врождённом иммунитете, активируются в миокарде экспериментальных животных и сыворотке крови пациентов, получающих схемы химиотерапии, включающие доксорубицин, что также индуцирует воспалительную реакцию в миокарде [31].

Профилактика кардиотоксичности, обусловленной антрациклинами

Профилактика КОА включает как первичные меры, которые применяются до или во время лечения рака и должны предотвращать развитие КОА, так и вторичные меры, которые направлены на предотвращение прогрессирования ХСН у выживших после рака, у которых была обнаружена ДССТР [32]. Эксперты Европейского общества кардиологов в качестве вторичных мер рекомендуют оценку ФВ ЛЖ до и в течение 12 месяцев после применения антрациклинов с дополнительными оценками пациентов высокого риска на протяжении всего лечения [2]. Ведение пациентов с ДССТР должно основываться на клинических рекомендациях по лечению ХСН [2].

Особый интерес представляют первичные профилактические меры, направленные на патофизиологические процессы, лежащие в основе развития КОА. Профилактика КОА, согласно Рекомендациям Европейского общества кардиологов по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, включает коррекцию факторов сердечно-сосудистого риска, таких как ожирение, курение сигарет, артериальная гипертензия, низкая физическая активность и употребление алкоголя [33] до, во время и после химиотерапии [2]. Снижению риска развития КОА способствуют использование липосомальной формы доксорубицина и тщательное рассмотрение назначения дексразоксана, ИАПФ, БРА II, бета-адреноблокаторов и статинов у пациентов с высоким риском [2].

Единственным средством, одобренным Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США и Европейским агентством по лекарственным средствам для первичной профилактики КОА, является дексразоксан. Одновременное применение дексразоксана с антрациклинами предполагает несколько потенциальных механизмов кардиопротекторных эффектов, наблюдавшихся в доклинических и клинических исследованиях [34]. Дексразоксан связывается с T IIβ, изменяя её конфигурацию, лишая циркулирующие антрациклины их молекулярной мишени и предупреждая повреждение ДНК в кардиомиоцитах [35]. Являясь хелатором железа, дексразоксан предотвращает взаимодействие между антрациклинами и ионами железа, снижая уровни окислительного стресса [36]. Клинические исследования и их метаанализы подтвердили статистически значимую пользу применения дексразоксана во время терапии антрациклинами по сравнению с отсутствием профилактических мер, показав относительный риск возникновения ХСН от 0,21 до 0,31 [34]. Между тем, в одном из рандомизированных клинических исследований дексразоксана в сравнении с плацебо у женщин с раком молочной железы, получавших химиотерапию на основе антрациклина, снижался ответ опухоли на лечение в группе, получавшей дексразоксан (46,8% — для дексразоксана, 60,5% — для плацебо; p=0,019) [37]. Хотя этот вывод не был подтверждён метаанализами и заключениями экспертов, в практике отмечалось снижение энтузиазма по поводу использования дексразоксана у взрослых онкологических пациентов.

ИАПФ (эналаприл, периндоприл, рамиприл), БРА II (валсартан, телмисартан, кандесартан), антагонисты минералокортикоидных рецепторов (спиронолактон) и бета-адреноблокаторы (карведилол, небиволол) активно изучались в исследованиях профилактики КОА. Сообщалось об их эффективности в предотвращении или уменьшении тяжести КОА по данным эхокардиографии [5, 38]. В исследовании PRADA оценивалась эффективность применения кандесартана или метопролола у женщин с раком молочной железы, получавших адъювантную противоопухолевую терапию, включавшую антрациклин [39]. Лечение кандесартаном уменьшало снижение ФВ ЛЖ по сравнению с плацебо, чего не наблюдалось в группе, получавшей метопролол. Однако в исследовании OVERCOME, оценивавшем лечение комбинацией эналаприла и карведилола у пациентов, получавших химиотерапию на основе антрациклина по поводу гематологических злокачественных новообразований, были получены смешанные результаты в подгруппах пациентов [40]. Остается неясным, обеспечивают ли нейрогормональные блокаторы кардиопротекцию против КОА или для её подтверждения требуются дополнительные клинические исследования.

Другие препараты, в том числе метформин, статины и фитохимические вещества (ресвератрол, аллицин, ликопин, куркумин, полифенолы), продемонстрировали кардиопротекторные и противовоспалительные эффекты в доклинических моделях КОА, однако данные об их эффективности в исследованиях на людях ограничены [41]. Опасения в отношении риска развития рака молочной железы и мочевого пузыря при приёме ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 типа [42] сменились предположением о возможном уменьшении КОА этими препаратами, но убедительного клинического подтверждения этой гипотезы ещё не получено.

Качество данных по первичной профилактике КОА остается низким, так как большинство из них получено в небольших исследованиях с короткими периодами наблюдения [38]. Оптимальная стратегия профилактики КОА остаётся неизвестной, поскольку различные фармакологические средства профилактики не сравнивались в отношении эффективности, частоты побочного действия и влияния на качество жизни выживших после рака [38]. Проблема КОА в растущей популяции пациентов, подвергавшихся воздействию антрациклинов, всё ещё не решена, требует дальнейшей разработки эффективных и безопасных профилактических мер.

Ингибирование неприлизина как возможный вариант эффективной кардиопротекции при лечении антрациклинами

Сердце, особенно ЛЖ при ХСН, является основным источником растворимого циркулирующего неприлизина, и его уровни прямо коррелируют с повышенным риском госпитализации или смерти от сердечно-сосудистых причин у таких пациентов [43]. Неприлизин расщепляет натрийуретические пептиды, оказывающие натрийуретическое, вазодилатирующее, антипролиферативное, антифибротическое и антигипертрофическое действие на кардиомиоциты, обладающие антагонистическим действием в отношении минералокортикоидных рецепторов и прямо ингибирующие ренин [44]. Кроме того, неприлизин расщепляет Анг II до неактивных пептидов, ингибируя передачу сигналов Анг II/рецептор Анг II-1, а также участвует в расщеплении Анг I до Анг 1-7, способствуя активации кардиопротекторной оси Анг 1-7/Mas-рецепторы [45]. Поэтому использование только ингибиторов неприлизина приводит к беспрепятственной активации передачи сигналов Анг II/рецептор Анг II-1. Идея одновременного ингибирования неприлизина и рецептора Анг II-1 была успешно реализована после внедрения в практику лечения ХСН комбинированного препарата сакубитрила/валасартана, оказывающего желаемое сбалансированное влияние [7].

Проводились немногочисленные экспериментальные исследования сакубитрила/валасартана на моделях КОА. В первой такой работе отмечалось значительное ограничение снижения ФВ ЛЖ, уменьшение гипертрофии, апоптоза кардиомиоцитов и фиброза миокарда. По данным электронной микроскопии, патологические изменения формы митохондрий, связанные со снижением активности дыхательных ферментов, смягчались при одновременном применении доксорубицина и сакубитрила/валасартана [46]. Другие авторы наблюдали аналогичную эффективность сакубитрила/валасартана и валсартана в предотвращении гистологических признаков повреждения клеток (изменения вариабельности миофибрилл, вакуолизация) на модели КОА у крыс. Однако только применение сакубитрила/валасартана предотвращало снижение ФВ ЛЖ в сочетании с более низкой активностью матриксных металлопротеиназ в миокарде [47]. В двух исследованиях на животных оценивалось влияние сакубитрила/валасартана на изменения электрокардиограммы, вызываемые доксорубицином [48][49]. Проаритмогенные сдвиги (увеличение продолжительности QRS и интервала QT) ограничивались приёмом сакубитрила/валасартана, демонстрируя потенциал препарата в предотвращении желудочковых аритмий. Применение сакубитрила/валасартана было связано с повышенной активностью антиоксидантных ферментов (супероксиддисмутаза и каталаза), снижением перекисного окисления липидов и сывороточных уровней воспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли-α, интерлейкин-1β и интерлейкин-6) по сравнению с плацебо.

Предпринимались попытки перевода с приёма эналаприла или валсартана на сакубитрил/валсартан 28 пациенток с ДССТР вследствие предшествующей химиотерапии рака молочной железы, указывавшие на безопасность и эффективность такой тактики [11]. Опубликован отчёт об одном случае успешного применения сакубитрила/валсартана в качестве лечения первой линии при ДССТР после химиотерапии лимфомы антрациклинами [50]. Также имеется короткое письмо редактору журнала с сообщением об улучшении ФВ ЛЖ, по данным магнитно-резонансной томографии, после приёма сакубитрила/валсартана 10 пациентами с ДССТР [51]. В доступной литературе мы не встречали данных завершённых рандомизированных исследований сакубитрила/валсартана в качестве первичной профилактики КОА. В этой связи считаем возможным кратко представить основные результаты собственного рандомизированного исследования такой направленности, впервые опубликованные в 2019 г. [52][53]. В нём проводилось сравнение кардиопротекторной эффективности сакубитрила/валсартана и кандесартана у 127 женщин с ХСН и исходно сниженной ФВ ЛЖ, получавших 6 циклов адъювантной полихимиотерапии (фторурацил + доксорубицин + циклофосфамид) после оперативного лечения рака молочной железы. В обеих группах наблюдалась тенденция к повышению уровня тропонина I и значительное снижение концентрации N-концевого предшественника мозгового натрийуретического пептида. Однако только в группе сакубитрила/валсартана отмечались статистически значимые увеличение дистанции 6-минутной ходьбы, подавление желудочковых нарушений ритма сердца, улучшение показателей систолической функции ЛЖ и качества жизни при оценке с помощью Миннесотского опросника.

В настоящее время проводится многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование фазы 2 PRADAII с целью оценки эффективности сакубитрила/валсартана при химиотерапии рака молочной железы, включающей антрациклин, в первичной профилактике ДССТР [54]. Его результаты планируется получить к концу 2025 г.

Заключение

Благодаря возросшей эффективности методов лечения в онкологии сердечно-сосудистая патология, в том числе ХСН, является основной причиной заболеваемости и смертности пациентов, перенёсших рак, что ограничивает продолжительность их жизни. Несмотря на недавнюю публикацию рекомендаций по кардиоонкологии Европейского общества кардиологов [2], ряд представленных в них положений формировался в условиях существенных пробелов в доказательствах. Для пациентов, получающих сохраняющие свою актуальность антрациклины, кардиопротекторная терапия играет ключевую роль, но её эффективность остается недостаточно изученной. Существует явная потребность в новых методах первичной профилактики и лечения КОА, но данные о представляющемся перспективным в этом отношении КОА сакубитриле/валасартане остаются ограниченными. Продолжающееся исследование PRADAII поможет оценить его эффективность и безопасность при химиотерапии на основе антрациклина по поводу рака молочной железы.