Неалкогольная жировая болезнь печени, сердечно-сосудистая система и состояние почек у лиц молодого возраста

Определение, факторы кардиометаболического риска у молодых лиц с неалкогольной жировой болезнью печени

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) охватывает широкий спектр поражений — от простого стеатоза до неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), выраженного фиброза и цирроза печени. Во всём мире с ростом эпидемии ожирения распространённость НАЖБП увеличилась [1]. У пациентов с морбидным ожирением распространённость НАЖБП достигает 80% [2]. В нашей стране, по данным исследования DIREG 1 (2007), распространённость НАЖБП составляла 27% среди пациентов амбулаторного звена, а спустя 7 лет в исследовании DIREG 2 (2015) был показано увеличение распространенности почти на 10%, что составило уже 37,3% [3].

Несмотря на накопление обширных научных данных о распространённости факторов риска НАЖБП, фактических данных, изучающих различия, связанные с полом и возрастом, недостаточно. Так, в ходе поперечного исследования, направленного на изучение возможных половых различий в распространённости НАЖБП, определяемой с помощью валидированного индекса жировой дистрофии печени (FLI) с пороговым значением ≥60, а также в её связи с общими факторами риска (возраст и социальный класс, рост, вес и окружность талии, артериальное давление и показатели сыворотки крови) в разных возрастных группах (18–65 лет) испанской популяции было выявлено, что у мужчин кардиометаболический профиль хуже и отмечен более высокий сердечно-сосудистый риск по сравнению с женщинами. Модель многофакторного анализа показала, что стеатоз печени, оценённый с помощью индекса FLI, был тесно связан с возрастом, уровнем холестерина липопротеинов высокой плотности (Хс-ЛПВП), социальным классом, предиабетом, сахарным диабетом (СД), прегипертензией, артериальной гипертензией (АГ) и курением как у мужчин, так и у женщин. Тем не менее, более выраженная связь между СД 2 типа, АГ и НАЖБП была выявлена у женщин, чем у мужчин, как при однофакторном, так и при многофакторном анализе. Авторы акцентируют внимание на том, что наличие метаболических нарушений может больше оказывать влияние на состояние печени у женщин, чем у мужчин [4].

НАЖБП тесно связана с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), и эти две группы заболеваний имеют ряд общих кардиометаболических факторов риска, объединённых общими патофизиологическими механизмами [5].

Состояние сердечно-сосудистой системы у молодых с НАЖБП

За последнее десятилетие стало очевидным, что НАЖБП является «мультисистемным» заболеванием, которое не только способствует развитию ССЗ, СД 2 типа и хронической болезни почек (ХБП), но и приводит к более высокому риску сердечно-сосудистых осложнений. НАЖБП связана с повышенным риском развития кардиальных осложнений (ремоделирование и гипертрофия левого желудочка, кальцификация клапанов, аритмии) независимо от общих факторов риска ССЗ.  В основе развития этих осложнений лежат такие механизмы, как инсулинорезистентность, атерогенная дислипидемия, хроническое воспаление и дисбаланс адипокинов [6]. Следует отметить, что риск сердечно-сосудистых осложнений прямо коррелирует со степенью тяжести НАЖБП [7].

В ходе исследования DIREG-2 было показано, что НАЖБП является фактором риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы и риска смерти больше, чем от заболеваний печени. Пациенты с НАЖБП наиболее часто умирают от CCЗ, что подтверждает важность ранней диагностики и своевременной модификации факторов риска CCЗ.

Влияние НАЖБП и выраженного фиброза печени на риск сердечно-сосудистых заболеваний с помощью измерения толщины комплекса интима-медиа, а также путём оценки риска атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания (АССЗ) у лиц старше 18 лет оценивали в ходе продольного обсервационного одноцентрового исследования в соответствии с рекомендациями Американской коллегии кардиологов (ACC) и Американской кардиологической ассоциации (AHA). Оценивались такие факторы, как возраст, пол, раса, липидный профиль, артериальное давление, терапия АГ и СД 2 типа, а также курение. Согласно рекомендациям AHA, 10-летний риск сердечно-сосудистых заболеваний рассчитывался исключительно у пациентов в возрасте от 40 до 75 лет и классифицировался как низкий (<5%), пограничный (5–7,4%), промежуточный (7,5–19,9%) и высокий (≥20%). В ходе исследования пациенты со стеатозом имели более высокий сердечно-сосудистый риск АССЗ по сравнению с таковыми без стеатоза.  Большая толщина комплекса интима-медиа была обнаружена у пациентов с высоким или промежуточным риском тяжелого фиброза по сравнению с пациентами с низким риском.  Таким образом, наличие НАЖБП и тяжелого фиброза связано с более высоким профилем сердечно-сосудистого риска [8].

По данным метаанализа (2021), НАЖБП связана с повышенным долгосрочным риском фатальных или нефатальных сердечно-сосудистых событий. Риск сердечно-сосудистых заболеваний увеличивается при более позднем заболевании печени, особенно при высокой стадии фиброза. Эти результаты свидетельствуют о том, что НАЖБП может быть независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний и смертности.

Люди с началом заболевания в молодом возрасте имеют более высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений и других коморбидных заболеваний, связанных с патологией печени [9]. Возникновение фатальных событий, вероятно, связано с кардиометаболическими факторами риска, которые являются общими как для НАЖБП, так и для ССЗ [10].

Остаются недостаточно изученными точные патофизиологические механизмы, объединяющие  НАЖБП и ССЗ.  До сих пор существует большая гетерогенность данных в отношении роли адипокинов в возникновении НАЖБП и ССЗ. Адипонектин считается ключевым биомаркером, который играет важную роль в регуляции метаболических и воспалительных процессов. Появляется всё больше свидетельств того, что дисбаланс адипонектина способствует началу и прогрессированию НАЖБП [11]. Лептин является регулятором энергетического гомеостаза, регулирует чувства насыщения/голода и контроль массы тела. Уровень лептина в крови напрямую зависит от ИМТ, соотношения ОТ/ОБ, показателей ХС ЛПНП и триглицеридов. Гиперлептинемия, за которой следует лептинорезистентность, может быть важной причиной дисфункции адипоцитов и эктопического отложения липидов в периферических тканях, что способствует резистентности к инсулину. Выявленные ассоциации подтверждают связь гиперлептинемии с ожирением и гиперлипидемией, что может быть причиной липотоксичности при НАЖБП [12].

C учётом высокого бремени сердечно-сосудистых заболеваний и известными ассоциациями между НАЖБП и ССЗ особый интерес представляют вопросы первичной профилактики ССЗ [13].

Показатели артериальной жёсткости у молодых с НАЖБП

Все больше данных свидетельствует о том, что НАЖБП может быть связана с атеросклеротическим заболеванием сосудов независимо от других установленных кардиометаболических факторов риска. Артериальная жёсткость была признана маркером сердечно-сосудистого риска, а измерение распространения скорости пульсовой волны считается золотым стандартом оценки жесткости сосудов. Было показано, что повышенная аортальная жесткость связана с сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью при СД 2 типа — заболеванием, тесно связанным с НАЖБП. Кроме того, сообщалось о сильной связи между НАЖБП и повышенной жесткостью артерий, что предполагает потенциальную роль в патогенезе атеросклероза при НАЖБП [14][15].

В ходе анализа 12 исследований с участием 9351 пациентов с НАЖБП и 17 684 пациентов группы контроля было выявлена значительная ассоциация между НАЖБП и повышенной жесткостью артерий с использованием каротидно-бедренной скорости пульсовой волны, лодыжечно-плечевого индекса и индекса аугментации по сравнению со здоровой группой контроля. Авторы пришли к выводу, что эта ассоциация может быть связана с более высокой распространённостью кардиометаболических факторов риска у пациентов с НАЖБП, что требует проведения дальнейших исследований для определения независимой связи между НАЖБП и жёсткостью артерий с учётом кардиометаболических рисков, особенно среди лиц молодого возраста [16].

Состояние почек у молодых лиц с НАЖБП

Данные, накопленные за последние несколько лет, указывают на прямую связь между НАЖБП и ХБП [17]. Распространённость ХБП у пациентов с НАЖБП колеблется примерно от 20% до 55% по сравнению с 5–30% у пациентов без НАЖБП [18].

На сегодняшний день причинно-следственная связь НАЖБП с развитием и прогрессированием ХБП до сих пор остаётся недостаточно изученной. Избыток липидов может привести к поражению печени и почек различными механизмами [19]. Авторы подчёркивают важность того, что дислипидемия и высвобождение провоспалительных цитокинов при НАЖБП играют важную роль в патологическом прогрессировании ХБП.  Нарушение регуляции поглощения липидов, окисления или липогенез de novo способствует токсическому эффекту эктопических липидов, что способствует развитию и прогрессированию НАЖБП и ХБП через запуск окислительного стресса, апоптоза,  провоспалительных и профибротических механизмов [20].

Принимая во внимание то, что альбуминурия ассоциирована с микроваскулярным поражением при ХБП, а макроваскулярное поражение тесно связано с факторами риска ССЗ, такими как АГ и атерогенная дислипидемия, авторы пришли к выводу, что кластер кардиометаболических факторов риска, наблюдаемый при НАЖБП и МС и является потенциальной причиной ХБП именно посредством микро- и макроваскулярного повреждения [21]. В последние годы активно обсуждается роль скелетных мыщц в патофизиологии НАЖБП и ХБП как при здоровом, так при патологическом состоянии организма [22].

Роль неинвазивных маркеров в диагностике НАЖБП у лиц молодого возраста

На сегодняшний день огромная роль принадлежит неинвазивной диагностике НАЖБП. Неинвазивные методы могут быть использованы для оценки наличия как стеатоза печени, так и фиброза. Одним из неинвазивных способов оценки стеатоза является индекс стеатоза печени (fatty liver index, FLI). Для его расчёта используются данные индекса массы тела, окружности талии, триглицериды и концентрация гамма-глютаматтранспептидазы (ГГТП). Наличие и тяжесть фиброза могут быть оценены с помощью комбинированных неинвазивных тестов с целью дальнейшего обследования. Выбор теста будет зависеть от доступности. Такие тесты, как Fibrosis-4 score (FIB4), NAFLD fibrosis score (NFS), могут быть выполнены и неспециалистами. NFS и Fibrosis-4 score — высокочувствительные инструменты для исключения пациентов с выраженным фиброзом [23].

Новые данные доказывают, что NAFLD fibrosis score является предиктором развития бляшек в сонных артериях. В результате ретроспективного когортного исследования лиц старше 18 лет было выявлено, что НАЖБП и фиброз печени могут быть независимыми предикторами развития бляшек в сонных артериях независимо от метаболических нарушений. Артериальная гипертензия оказалась основным фактором риска развития бляшек у пациентов с НАЖБП с высоким индексом NAFLD fibrosis score [24].

Диагностика НАЖБП может быть выполнена с использованием ультразвукового исследования (УЗИ), а также при помощи ультразвуковой эластографии. УЗИ позволяет точно диагностировать стеатоз печени, хотя имеется ограниченная чувствительность для людей с низкой степенью стеатоза (<20%) и для людей с индексом массы тела (ИМТ)> 40 кг/м². Важную диагностическую ценность представляет метод по измерению жесткости печени — транзиентная эластография. Измеренная жесткость печени коррелирует с будущим риском развития гепатоцеллюлярной карциномы и осложнениями вследствие цирроза печени. Кроме того, комбинация транзиентной эластографии (FibroScan) с неинвазивными тестами, такими как FIB4/NFS, показывает хорошие результаты в определении выраженного фиброза [25]. 

В ходе выборки участников в Великобритании в рамках популяционного когортного исследования (ALSPAC), в котором проводилась оценка с помощью транзиторной эластографии, было выявлено, что около 20% молодых людей имели стеатоз степени S1 или выше в возрасте 24 лет. Каждый 40-й пациент также имел признаки фиброза печени, причём наибольшему риску фиброза подвергались участники с вредными привычками употребления алкоголя и признаками стеатоза. ИМТ был положительно связан с увеличением степени стеатоза, причём медиана ИМТ находилась в диапазоне избыточного веса (от 25 до <30 кг/м²) для стеатоза степени S1 и S2 и ожирения (≥30 кг/м²) для S3 [26].

Генетические полиморфизмы, ассоциированные с сахарным диабетом и ожирением, у молодых с НАЖБП

НАЖБП определяется множеством сложных взаимодействий между генетическими факторами и факторами окружающей среды [27]. При НАЖБП патологические перекрёстные механизмы возникают между печенью и почками и могут вовлекать другие органы, такие как сердце, сосуды, жировую ткань, скелетные мышцы и микробиоту кишечника [28].

Среди генов-кандидатов, однонуклиотидные замены которых ассоциированы с риском развития заболеваний, можно выделить PPAR (рецептор, активируемый пролифераторами пероксисом). В семейство ядерных рецепторов, активируемых пролифераторам ипероксисом, входят три гена — PPARA, PPARD, PPARG. Из-за особенности регулировать транскрипцию генов их можно отнести к транскрипционным факторам [29]. Наиболее изученным полиморфизмом гена PPARG является Pro12Ala-полиморфизм, который связан с более высокой чувствительностью к инсулину, более низким индексом массы тела, сниженным риском развития СД 2 типа и диабетической нефропатии [30].

В ряде исследований была показана ассоциация между мутацией Pro12Ala гена PPAR и НАЖБП [31]. В ходе одного из исследований авторы оценили связь полиморфизмов Pro12Ala PPAR с НАЖБП в китайской популяции в возрасте от 20–70 лет. Принимая во внимание корреляцию между НАЖБП и ожирением, авторы проанализировали полиморфизмы Pro12Ala PPAR с НАЖБП у людей с ожирением. Однофакторный логистический регрессионный анализ показал, что Pro/Ala и Ala/Ala генотип были защитными факторами для НАЖБП у пациентов с ожирением. Полученные авторами данные свидетельствуют о протективной роли вариантов аллеля Ala гена PPAR, которые снижают риск НАЖБП у лиц с ожирением [32].

Полиморфизм LEPR Gln223Arg может быть ассоциирован с риском развития НАЖБП и коронарного атеросклероза. В китайской популяции частота аллеля А полиморфизма K109R можно рассматриваться как независимый фактор риска коронарного атеросклероза у пациентов с НАЖБП [33].

Представленные данные позволяют определить роль хорошо изученных молекулярных и клеточных механизмов в развитии и прогрессировании НАЖБП. Представляется актуальным дальнейшее изучение вклада генетических факторов в реализацию изменений со стороны других органов и систем, включая сердце, сосуды, мышцы и почки.

Заключение

НАЖБП является системным заболеванием, которое способствует развитию и прогрессированию внепеченочных заболеваний, таких как ССЗ, СД 2 типа, ХБП, атеросклероза, АГ и аритмии [34].

Большинство молодых пациентов с НАЖБП бессимптомны либо имеют некоторые неспецифические жалобы. В большинстве случаев диагноз НАЖБП ставится случайно [35]. В связи с этим ранний скрининг пациентов с НАЖБП и коррекция кардиометаболических факторов риска является неотъемлемой стратегией первичной профилактики ССЗ и прогрессирования печеночной патологии [36]. Важным аспектом остаются вопросы своевременной диагностики, включая активное применение неинвазивных тестов.  Отсутствие стандартизированных диагностических методов при НАЖБП определяет сложности в изучении взаимосвязи между НАЖБП и кардиометаболическими нарушениями [37]. Основным направлением в ведении молодых пациентов с НАЖБП должно быть изменение образа жизни с целью предотвращения развития заболевания.