Фармакотерапия гипертрофической кардиомиопатии

Введение

Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) — относительно распространённое наследственное заболевание сердца с различными клиническими проявлениями, вариантами течения и исходом, включая сердечную недостаточность (СН), тромбоэмболические осложнения, жизнеопасные нарушения ритма сердца и внезапную сердечную смерть (ВСС) [1–4].

Фенотипические проявления ГКМП обусловлены гипертрофией преимущественно левого желудочка (ЛЖ), гиперконтрактильностью миокарда, диастолической дисфункцией, поражением микроциркуляторного русла, нарушениями ритма и проводимости сердца [5].

У пациентов часто отмечаются снижение переносимости физической нагрузки, одышка и боль в грудной клетке, что обусловлено ухудшением диастолической релаксации и податливости ЛЖ, обструкцией выносящего тракта ЛЖ (ВТЛЖ), митральной недостаточностью и субэндокардиальной ишемией [6].

В настоящее время в связи с уменьшением случаев ВСС у больных ГКМП СН стала основной причиной инвалидизации и смертности, ответственной до 60% смертей, обусловленных заболеванием [7]. У пациентов с обструкцией ВТЛЖ отмечается увеличение риска смертности или прогрессирования застойной СН в 4 раза больше, чем у больных без обструкции [2][8].

В последние годы отмечены существенные достижения в разработке методов лечения, непосредственно нацеленных на патофизиологические механизмы ГКМП [9]. Сформулированы рекомендации с учётом терапевтического воздействия на уменьшение обструкции ВТЛЖ, диастолическую дисфункцию и СН при этом заболевании. В настоящем обзоре рассматриваются современные подходы в области фармакотерапии ГКМП.

Общие подходы к лечению

До разработки препаратов, направленных на уменьшения сократимости и выраженности гипертрофии ЛЖ, варианты фармакотерапии были направлены на контроль симптомов, обусловленных обструкцией ВТЛЖ.

При изучении отдаленных исходов ГКМП показано, что традиционно применяемые препараты, включая ꞵ-адреноблокаторы (ꞵ-АБ), блокаторы кальциевых каналов (БКК) и дизопирамид, не влияют на естественное течение заболевания, вызывая обоснованную обеспокоенность пациентов с высоким пожизненным риском возникновения жизнеопасных аритмий и ВСС. Расширение знаний о генетических механизмах, лежащих в основе ГКМП, позволило разработать новые методы лечения, потенциально модифицирующие заболевание, которые могли бы предотвратить или уменьшить гипертрофию ЛЖ [10].

Терапевтические цели при ГКМП заключаются в уменьшении выраженности симптомов и улучшении качества жизни больных [9]. Основная задача лечебной стратегии обструктивной формы кардиомиопатии связана с замедлением прогрессирования обструкции и уменьшением выраженности градиента в ВТЛЖ или на среднежелудочковом уровне за счёт применения препаратов с отрицательным инотропным эффектом, замедляющих частоту сердечных сокращений, при этом, не вызывая вазодилатацию артериол.

Независимо от выраженности симптомов при постановке диагноза ГКМП рекомендуются меры по модификации образа жизни. В частности, следует поддерживать адекватную гидратацию, выполнять аэробные физические нагрузки легкой-умеренной интенсивности, отказаться от чрезмерного употребления алкоголя, кофе, контролировать здоровый вес тела и избегать ситуаций, вызывающих резкие изменения преднагрузки (в частности, быстрые изменения положения тела), способные индуцировать или усугубить обструкцию [10][11].

b-Адреноблокаторы

b-АБ, не обладающие выраженным вазодилатирующим эффектом (например, метопролол, пропранолол, атенолол), представляют терапию «первой линии» и являются одними из наиболее часто используемых препаратов, способных уменьшить обструкцию и удлинить фазу диастолы за счёт отрицательных инотропного и хронотропного эффектов [12]. b-АБ эффективны при скрытой (или латентной) обструкции, вызываемой физической нагрузкой, а также при обструкции в состоянии покоя [13]. В рандомизированном перекрёстном исследовании, в котором пациенты с обструктивной ГКМП получали либо метопролол, либо плацебо в течение 2 недель, у больных, получавших метопролол, отмечены более низкие значения градиент ВТЛЖ в покое (25 vs 72 мм рт. ст., р=0,007), при физической нагрузке (28 vs 62 мм рт. ст., р <0,001) и после нагрузки (45 vs 115 мм рт. ст., р <0,0001) [12]. Кроме того, лечение метопрололом сопровождалось уменьшением выраженности симптомов и улучшением качества жизни.

Блокаторы кальциевых каналов

В лечении ГКМП применяют недигидропиридиновые БКК (нгп-БКК) верапамил и дилтиазем, уменьшающие выраженность симптомов у пациентов с обструктивной ГКМП. Полагают, что нгп-БКК являются менее эффективными в терапии ГКМП, чем b-АБ [14]. Верапамил и дилтиазем, кроме своих отрицательных инотропного и хронотропного эффектов, обладают вазодилатирующими свойствами, что ограничивает их широкое применение. Использование нгп-БКК в комбинации с b-АБ в качестве терапии при ГКМП не подкреплено доказательствами; кроме того, их сочетание нередко вызывает артериальную гипотензию и брадикардию. Однако нгп-БКК могут рассматриваться при непереносимости или противопоказаниях к b-АБ [2][9][10–13]. Имеются сообщения, что у больных с выраженной обструкцией ВТЛЖ (≥100 мм рт. ст.) наблюдалось значительное увеличение градиента после введения верапамила вплоть до отёка лёгких [14][15]. Во избежание этого потенциального осложнения начинать терапию верапамилом у больных ГКМП необходимо под наблюдением врача [15]. Нифедипин и другие дигидропиридиновые производные не рекомендуются при обструктивной ГКМП [3][14].

Дизопирамид

Дизопирамид (блокатор натриевых каналов с мощным отрицательным инотропным эффектом) используется для лечения ГКМП в течение 40 лет для уменьшения градиента ВТЛЖ и выраженности симптомов в качестве варианта отсрочки применения методов септальной редукции (МСР) [8][16]. Дизопирамид может улучшать диастолическую функцию ЛЖ у больных ГКМП. Сообщается о долгосрочной эффективности и безопасности дизопирамида у пациентов с обструктивной ГКМП в многоцентровом исследовании [17]. Две трети пациентов, получавших дизопирамид, могли лечиться консервативно с улучшением симптомов и снижением на ≈50% градиента в ВТЛЖ в течение более трёх лет. Дизопирамид может применяться в виде монотерапии, а также в комбинации с b-АБ или нгп-БКК при их недостаточной эффективности [3]. В начале лечения может потребоваться госпитализация для мониторинга проаритмических эффектов, вероятности удлинения интервала QT и развития антихолинергических эффектов. Дизопирамид не следует назначать одновременно с препаратами, удлиняющими интервал QT (например, амиодарон, соталол). Кроме того, дизопирамид применяют с осторожностью у больных с фибрилляцией предсердий, что сопряжено с ускорением атриовентрикулярного проведения и увеличением частоты желудочкового ответа [3].

Ингибиторы кардиального миозина

Ингибиторы кардиального миозина представляют новый класс препаратов для лечения ГКМП, направленные на уменьшение гиперконтрактильности ЛЖ. Сократительная способность сердца опосредуется миозином, моторным белком, содержащим АТФ-азу, которая гидролизует АТФ с образованием актин-миозиновых поперечных мостиков [9][18]. В результате этого саркомер укорачивается и происходит сокращение мышцы. При ГКМП большинство патогенных мутаций приводят к увеличению образования актин-миозиновых поперечных мостиков и к состоянию гипердинамического сокращения. Таким образом, ингибиторы кардиального миозина, ингибируя миозиновую АТФ-азу, уменьшают количество точек «миозин-актин» и понижают состояние гипердинамического сокращения [10][13][19][20]. В настоящее время проходят клиническую оценку два ингибитора миозина: мавакамтен и афикамтен.

Мавакамтен (MYK-461) является обратимым селективным аллостерическим ингибитором миозиновой АТФ-азы, снижающим сократимость миокарда [10][19].

Первым клиническим исследованием у пациентов с обструктивной ГКМП являлось многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование EXPLORER-HCM [21], в котором 251 больной был рандомизирован в группы мавакамтена или плацебо на протяжении 30 недель. При лечении мавакамтеном достижение первичной конечной точки (улучшение переносимости физической нагрузки или функционального класса (ФК) по NYHA) было отмечено у 37% пациентов по сравнению с 17% группы плацебо. Кроме того, терапия мавакамтеном сопровождалось существенным снижением градиента обструкции и улучшением самочувствия больных. Вторичный анализ результатов EXPLORER-HCM продемонстрировал улучшение пикового поглощения кислорода у пациентов с симптомной обструктивной ГКМП [22].

В клиническом исследовании VALOR-HCM, в котором изучены 112 пациентов с пиковым градиентом ВТЛЖ >50 мм рт. ст. и ФК III-IV по NYHA, подходящие для лечения с помощью МСР были распределены в группы мавакамтена (5-15 мг) или плацебо [23]. Первичная конечная точка исследования заключалась в том, сколько пациентов будут соответствовать критериям для МСР после фармакологического лечения. Спустя 16 нед. 76,8% больных, получавших плацебо, оставались кандидатами для лечения с помощью МСР, в то время как среди пациентов, получавших мавакамтен, таких было всего 17,9%.

В многоцентровом исследовании MAVERICK-HCM изучалось влияние мавакамтена на динамику ФК СН, фракции выброса ЛЖ и уровня N-концевого натрийуретического пептида про-В-типа (NT-proBNP) у пациентов с необструктивной ГКМП [24]. В качестве гипотезы было высказано предположение, что мавакмтен, воздействуя на контрактильную механику кардиомиоцитов, может обладать благоприятными эффектами на патофизиологические процессы заболевания. Таким образом он способен уменьшить выраженность симптомов при ГКМП. В исследовании приняли участие 59 пациентов, разделенных на три группы: мавакамтен (2 разные дозировки) и плацебо. После 16 недель лечения отмечена хорошая переносимость препарата, и в группе, получавшей мавакамтен, наблюдалось значительное снижение уровня NT-proBNP [24].

В настоящее время продолжаются исследования, посвященные изучению влияния мавакамтена на частоту и выраженность побочных эффектов на протяжении длительного периода наблюдения (PIONEER-OLE, MAVA-LTE, REDWOOD-HCM и HORIZON-HCM), результаты которых представляют несомненный научный и клинический интерес [25].

Афикамтен (CK-274) является селективным ингибитором кардиального миозина нового поколения. По сравнению с мавакамтеном он имеет более короткий период полувыведения, достигает устойчивого состояния в течение 2 недель и может иметь более широкое «терапевтическое окно» [19][26]. Кроме того, исследования показали, что афикамтен по сравнению с мавакамтеном не оказывает существенного влияния на цитохром P450, что уменьшает межлекарственное взаимодействие [10][19].

Опубликованы результаты второй фазы исследования REDWOOD-HCM [27], в котором почти у всех пациентов, получавших афикамтен в течение 10 недель, наблюдалось устранение градиента обструкции в ВТЛЖ в состоянии покоя по сравнению с больными, получавшими плацебо (93% и 8% соответственно). У значительного числа пациентов удалось добиться улучшения ФК по NYHA и снижение уровней NT-proBNP.

Продолжается проведение третьей фазы клинического исследования SEQUOIA-HCM по оценке эффективности афикамтена у пациентов с симптомной обструктивной ГКМП в течение 24 недель. Исследование началось в 2022 г., ожидается, что в него войдёт 270 пациентов, включая тех, кто получает дизопирамид. Первичной конечной точкой расценивается изменение пикового потребления кислорода по данным кардиопульмонального нагрузочного теста от исходного уровня [10].

Пергексилин и триметазидин

При ГКМП мутации генов, кодирующих белки саркомера, приводят к неэффективному использованию АТФ, предъявляя повышенные потребности кардиомиоцитов в энергии, что может привести к «энергетическому истощению» и нарушению важных гомеостатических функций [9][13][20]. Действительно, у носителей мутаций ГКМП соотношение креатинфосфата к АТФ снижено, что характерно для нарушений метаболизма высокоэнергетических фосфатов. В качестве компенсаторного механизма происходит повышенное использование углеводов по сравнению с жирными кислотами по аналогии с адаптацией кардиомиоцитов во время ишемии. Нарушение энергетического состояния миокарда является ранним признаком ГКМП, что может способствовать развитию гипертрофии, неблагоприятному ремоделированию сердца и СН [13].

Пергексилин, используемый в качестве антиангинального препарата в Австралии и Новой Зеландии, является пероральным ингибитором карнитин-пальмитоил-трансферазы I (CPT-1). Пергексилин стимулирует окисление глюкозы и снижает поглощение жирных кислот в митохондриях, что приводит к большей зависимости клеток от углеводов для продукции АТФ [13][20].

В исследовании METAL-HCM [28] были выявлены благоприятные изменения сердечного метаболизма и улучшение переносимости физической нагрузки среди пациентов ГКМП, получавших пергексилена малеат по сравнению с группой плацебо.

Похожий препарат (триметазидина дигидрохлорид) считается более безопасным и хорошо переносимым лекарственным средством, улучшающим энергетическую эффективность миокарда благодаря прямому ингибированию β-окисления для стимуляции глюкозы и снижения окисления жирных кислот. Свободные жирные кислоты менее эффективны в качестве источника энергии для миокарда, поскольку для производства эквивалентного количества АТФ им требуется примерно на 10% больше кислорода, чем при окислении глюкозы [13]. Однако, по результатам проведенного рандомизированного плацебо-контролируемого двойного слепого клинического исследования, терапия триметазидином не продемонстрировала благоприятное влияние на переносимость физической нагрузки больными ГКМП [29].

Ингибиторы ионных каналов

Кардиомиоциты больных ГКМП обладают усиленной активностью позднего натриевого тока (I_NaL) вследствие индуцированного ферментом фосфорилирования натриевых каналов, что приводит к повышению уровней внутриклеточного кальция посредством ионного обмена. Дисбаланс кальция и натрия может способствовать изменению механических свойств кардиомиоцитов (гиперконтрактильность и нарушение релаксации) и предрасполагать миокард к развитию аритмий [9][20].

Ранолазин и элеклазин ингибируют активность I_NaL и, таким образом, могут теоретически препятствовать диастолической и микрососудистой дисфункции и способствовать расслаблению миокарда [10][20].

Результаты небольшого одноцентрового открытого исследования RHYME [30] по лечению ранолазином в течение 2 месяцев у 11 пациентов с симптомной ГКМП свидетельствуют об улучшении симптомов стенокардии и СН. Однако данные крупного многоцентрового двойного слепого рандомизированного исследования (RESTYLE-HCM) не обнаружили существенной разницы в конечной точке (по физической работоспособности, уровням NT-proBNP и улучшению диастолической функции ЛЖ) между группами, принимавшими ранолазин и плацебо, хотя среди больных, получавших ранолазин, отмечено снижение количества желудочковых экстрасистол [31].

Элеклазин (GS-967) in vitro продемонстрировал аналогичные ранолазину эффекты, но в концентрации в 20 раз меньше, что обусловлено его более мощными свойствами и выраженной селективностью к блокируемым каналам [32]. В исследовании LIBERTY-HCM [33] изучалась эффективность элеклазина у 172 пациентов с ГКМП в возрасте от 18 до 65 лет. В исследовании пациенты с симптомной ГКМП с или без обструкции получали элеклазин в течение не менее 24 недель. Конечными точками для оценки препарата были улучшение переносимости физической нагрузки, диастолической функции, снижение уровней NT-proBNP, частоты аритмии и выраженности обструкции. Однако данные, собранные в ходе другого клинического исследования с применением элеклазина у пациентов с имплантированными дефибрилляторами (исследование TEMPO, NCT02104583), не показали положительного влияния на возникновение желудочковых аритмий и побудили спонсора прекратить клинические исследования элеклазина, включая LIBERTY-HCM [32].

В целом, результаты исследований RESTYLE-HCM и LIBERTY-HCM показали, что блокаторы I_NaL не эффективны в улучшении переносимости физической нагрузки пациентами с симптомной ГКМП. Поскольку ограничения в переносимости физической нагрузки при необструктивной ГКМП в основном обусловлены диастолической дисфункцией, вероятно, что предпринятые подходы к её улучшению за счёт селективного ингибирования I_NaL имеют ограниченное клиническое значение. В то же время вполне возможно, что ингибирование I_NaL может уменьшить вероятность возникновения аритмий [32].

Блокаторы рецепторов ангиотензина II

Изучение ГКМП на мышиных моделях показало, что гипертрофия и фиброз миокарда в значительной степени опосредованы β-трансформирующим фактором роста [34]. Известно, что блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА-II) ингибируют активацию β-трансформирующего фактора роста, в связи с чем выдвинуто предположение, что эти препараты могут замедлять прогрессирование или даже предотвращать развитие ГКМП.

В крупном одноцентровом рандомизированном исследовании INHERIT по применению лосартана у больных (n=133) с обструктивной и необструктивной ГКМП не удалось выявить благоприятные эффекты на массу ЛЖ и переносимость физической нагрузки [35]. Высказано предположение, что отсутствие влияние на гипертрофию миокарда обусловлено уже сформировавшейся фенотипической экспрессией, когда диагноз уже установлен. Модифицирующая терапия может быть наиболее эффективной при применении на ранних стадиях заболевания при отсутствии выраженной гипертрофии [36].

В небольшом пилотном исследовании (n=20) лосартана у пациентов с необструктивной ГКМП наблюдалась тенденция к уменьшению массы миокарда ЛЖ и площади миокардиального фиброза по данным магнитно-резонансной томографии по сравнению с плацебо [37].

В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании VANISH участвовали 178 больных ГКМП на ранней стадии, которых рандомизировали в группы валсартана или плацебо. Лечение валсартаном сопровождалось улучшением первичного составного исхода в отношении структуры/функции сердца и его ремоделирования по сравнению с плацебо [36]. Недавний мета-анализ показал, что лечение БРА-II сопровождается значительным снижением массы миокарда ЛЖ у пациентов ГКМП [38].

Сакубитрил/валсартан

Ранее проведённые исследования продемонстрировали способность сакубитрила и валсартана увеличивать переносимость физической нагрузки при СН с сохраненной фракцией выброса вследствие улучшения диастолической функции [39], что предполагает благоприятный эффект при лечении симптомных больных ГКМП, особенно необструктивной формы.

Для оценки выдвинутой гипотезы 240 пациентов с диагнозом ГКМП (среднее значение максимальной толщины миокарда — 19±4 мм) были включены во вторую фазу проспективного многоцентрового клинического исследования SILICOFCM (NCT03832660). Цель исследования — оценить, может ли и каким образом фиксированная комбинация сакубитрил/валсартан влиять на толерантность к физической нагрузке у пациентов с необструктивной ГКМП [40]. Исследование должно было завершиться в конце 2022 г., результаты которого пока не опубликованы.

Заключение

Лечение ГКМП должно рассматриваться в контексте индивидуализированного подхода к больному с учётом возраста, давности заболевания, обструкции ВТЛЖ, симптомов СН, нарушений ритма сердца и других клинико-инструментальных показателей. Традиционно в качестве препаратов «первой линии» выступают β-АБ, а при их непереносимости — нгп-БКК. В последние годы фармакотерапия ГКМП претерпела значительные изменения и перешла от эмпирической к научно обоснованной стратегии. Продолжаются разработки и апробации новых молекул, направленных на миофиламенты саркомера, включая ингибиторы миозина мавакамтен и афикамтен. Будущие разработки ориентированы на персонализированные подходы к выбору лекарств, основанные на генетическом субстрате каждого пациента и на моделях in silico, а также попытки предотвратить развитие заболевания у носителей мутаций без выраженной фенотипической экспрессии.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.