Синтропия бронхиальной астмы и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: патогенетические особенности и возможности малоинвазивной диагностики на амбулаторном этапе

Введение

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) и бронхиальная астма (БА) характеризуются прогрессирующей распространённостью. Каждое из этих заболеваний с мультифакторным патогенезом сопровождается различными коморбидными состояниями, которые при синтропии БА и ГЭРБ осложняют течение основных болезней и значительно ухудшают качество жизни [1][2].

К сожалению, патогенетические механизмы, связывающие БА и ГЭРБ, не являются окончательно изученными, что объясняет зачастую неправильную косиндромную диагностику, влияющую на выработку терапевтической стратегии. Однако рекомендуемые Лионским консенсусом [3] сложные и дорогие методы диагностики ГЭРБ, такие как рН-метрия, рН-импедансометрия, манометрия высокого разрешения, не являются доступными на этапе оказания первичной медико-санитараной помощи. Более того, методами рН-метрии и эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) не удаётся идентифицировать около 30% пациентов с очевидной ГЭРБ [4]. У больных ГЭРБ, коморбидной с БА, респираторное повреждение и внепищеводные симптомы даже без наличия изжоги и кислой регургитации провоцируют нарушения моторики и неэффективный клиренс пищевода. Повреждающими агентами помимо соляной кислоты могут быть пепсин и компоненты дуоденального содержимого [5].

Стремление к точной диагностике гастроэзофагеального рефлюкса (ГЭР) и дуоденогастроэзофагеального рефлюкса (ДГЭР) нацеливает исследователей на определение суррогатных маркеров ДГЭР в ротовой жидкости или бронхоальвеолярном лаваже, а также на выявление дополнительных провокаторов оксидативного респираторного воспаления. Учитывая, что оксидативный стресс является одним из ведущих патогенетических звеньев инициации и пролонгации воспаления не только в слизистой оболочке (СО) респираторного тракта, но и в СО пищевода [6], возникает необходимость выявления показателей оксидативного воспаления в крови для воздействия на него при БА, коморбидной с ГЭРБ.

Принимая во внимание то, что в общей врачебной практике ГЭРБ нередко диагностируется неправильно [7], а эффективность антирефлюксной терапии при коморбидной БА остаётся ограниченной, актуальным и оправданным подходом является внедрение низкозатратных, малоинвазивных и доказательных методов выявления ДГЭР и респираторного оксидативного воспаления у больных БА с коморбидной ГЭРБ на этапе первичной медико-санитарной помощи.

Распространенность гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и бронхиальной астмы и их синтропии

БА и ГЭРБ представляют собой серьёзную медико-социальную проблему, а их сочетанное течение характеризуется значительным снижением качества жизни, повышением частоты и длительности госпитализаций [8]. ГЭРБ, обусловленная эрозивным или неэрозивным повреждением СО дистального отдела пищевода, занимает лидирующию позицию по распространённости среди всех гастроэнтерологических заболеваний [9]. Планетарное распространение БА, затрагивающее более 300 млн человек по всему миру [10], достигает в Северной и Южной Америке и в Западной Европе, равно как и в Российской Федерации, от 20% до 40% [11][12]. Учащение симптомов ГЭРБ связано с такими факторами риска, как женский пол, ожирение и возраст. Наиболее распространённым фенотипом ГЭРБ является не-эрозивная рефлюксная болезнь (НЭРБ), наблюдаемая у 60–70% пациентов, в то время как эрозивная рефлюксная болезнь (ЭРБ) обнаруживается у 30% [13].

Исходя из определения ГЭРБ («симптомы или осложнения, возникающие в результате рефлюкса содержимого желудка в пищевод или за его пределы, в полость рта (включая гортань) или легкие») [14], данного Американской ассоциацией гастроэнтерологов, несомненным является триггерное воздействие ГЭРБ на развитие БА и других респираторных болезней [15][16][17][18]. Основным патофизиологическим механизмом ГЭРБ считается учащение преходящих релаксаций нижнего пищеводного сфинктера (НПС) [19][20].

Клиническая распространённость ГЭРБ у пациентов с БА составляет, по данным разных авторов, от 30 до 50% [20], варьируясь в разных популяциях в широких пределах от 30% до 90% [20]. При этом у пациентов с лёгкой и умеренной степенью тяжести БА частота выявления ГЭРБ составляет 21%, в то время как у пациентов с тяжелой БА — от 46% до 63% [21]. Это подтверждает роль ГЭРБ в качестве фактора риска тяжёлых обострений БА [21]. Известно, что у больных с БА и коморбидной ГЭРБ рефлюкс-эзофагит, по данным ЭГДС, диагностировали примерно у 1/3 пациентов. Оказалось, что при ГЭРБ, коморбидной с заболеваниями органов дыхания классических симптомов ГЭР, не было у 43–75% больных при наличии хронического кашля, у 40–60% — при БА, у 57–94% — при ЛОР-болезнях [8].

При этом ларинго-фарингеальный рефлюкс (ЛФР) отличается от классического ГЭР тем, что у большинства пациентов с кашлем, отсутствуют такие типичные симптомы ГЭРБ, как изжога и кислая регургитация [22]. Однако установление четкой причинно-следственной связи между ГЭРБ и сопутствующими респираторными заболеваниями является сложной задачей в повседневной практике [23]. Помимо изжоги и регургитации существуют внепищеводные проявления ГЭРБ, которые включают БА, хроническую обструктивную болезнь лёгких, хронический кашель [24][25][26], ЛФР, ларингит и синусит, дентальные эрозии [25][27][28][29]. Эти атипичные проявления ГЭРБ, являясь объектом пристального внимания ученых и клиницистов, часто ставят диагностические и терапевтические проблемы и могут потребовать мультидисциплинарного подхода [20][30]. Это особенно важно, когда у пациентов с экстраэзофагеальными симптомами отсутствуют симптомы изжоги и кислой регургитации.

Ассоциативные звенья патогенеза гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и бронхиальной астмы

Интерес к определению взаимовлияния БА и ГЭРБ растёт исходя из того, что пищевод и лёгкие, имея корневой эмбрио-кишечный филогенез и общую вегетативную нервную систему, могут демонстрировать сложные патогенетические взаимосвязи, включая рефлекторно опосредованные респираторные симптомы. Причинно-следственные связи между ГЭРБ и БА имеют комплексный, сложный бидиректоральный реципрокный механизм [31]. Есть убедительные доказательства того, что ГЭРБ может привести к развитию БА [15]. В то же время имеются основания полагать, что БА может индуцировать функциональные и морфологические изменения НПС, которые могут привести к ухудшению течения ГЭРБ двумя механизмами: медикаментозным и механическим [8]. Считается, что антиастматические препараты, такие как бета-2 агонисты, вызывают расслабление гладких мышц, включая НПС [8]. Механические изменения связаны в основном с бронхообструктивным синдромом, который вызывает увеличение отрицательного внутригрудного плеврального давления, способствующего увеличению желудочно-пищеводного градиента давления и ГЭР. Пациенты с симптомами ГЭРБ могут иметь частые преходящие релаксации НПС, не вызванные глотанием, что приводит к повышению внутрижелудочного давления, превышающему давление в НПС и возникновению ГЭР. Частота преходящих релаксаций НПС, механизм которых не совсем ясен, составляет 48–73% от всех симптомов ГЭРБ [32].

Так или иначе, хорошо изученными и общепринятыми являются две теории респираторного повреждения при ГЭРБ: «теория рефлюкса» и «теория рефлекса» [8]. При этом к появлению респираторных симптомов по теории рефлюкса может привести высокий ГЭР даже с минимальной аспирацией, а по теории рефлекса — из-за стимулов, опосредованных ваго-вагальными рефлексами, в результате ацидификации дистальной эзофагеальной СО [20]. Аспирационные последствия, вызванные компонентами ДГЭР, могут приводить даже к острому респираторному дистресс-синдрому [20]. В этой связи необходимо отметить, что СО верхних фарингеальных отделов ЖКТ и ларинго-бронхиального части дыхательной системы более уязвима к воздействию рефлюксного содержимого, чем СО нижней 1/3 пищевода. Экспериментальные исследования показали, что респираторное воспаление возможно при кратковременных (до 30 секунд) и нечастых (3 раза в неделю) эпизодах ГЭР. В то же время клинические наблюдения свидетельствуют о том, что эзофагеальная СО сохраняет рефрактерность при закислении пищевода на протяжении 4% временных суточных интервалов [3]. ЛФР в результате воздействия компонентов ДГЭР считается самой частой причиной внепищеводных проявлений ГЭРБ. При этом HCL не является единственным фактором повреждения гортани и бронхов. Нередкими возможными провокаторами респираторного воспаления являются пепсиноген и пепсин [5]. Пепсин инициирует воспалительные изменения в гортани, глотке носовых пазухах [33].

Что касается длительного периода терапевтического использования ингибиторов протонной помпы (ИПП), то оказалось, что внепищеводные проявления часто персистируют на фоне кислотосупрессивной терапии [34]. При коморбидной БА это положение оказалось справедливым как для больных с ЭРБ, так и с НЭРБ [16]. В случае неконтролируемой астмы и в отсутствие клинических симптомов ГЭРБ нет причин для назначения ИПП [10][35]. В таких ситуациях возникает необходимость иных терапевтических воздействий.

Особенности ночной бронхиальной астмы

Ночная астма часто не диагностируется. Ночное усиление респираторного воспаления, снижение плотности бета-2-адренорецепторов, изменение функции глюкокортикоидных рецепторов, усиление холинергического тонуса, связанное с бронхоконстрикцией, провоспалительный эффект мелатонина и факторы окружающей среды могут играть важную роль в развитии ночных симптомов астмы [36]. Более того, многие состояния, включая ГЭРБ, могут способствовать развитию ночной астмы [36]. Поэтому при ГЭРБ, коморбидной с БА, необходимо обращать особое внимание на ночной ГЭР, который встречается примерно в 40% случаев [37] и является важным механизмом и независимым фактором развития экстраэзофагеальных осложнений, таких как БА [20][38].

В норме достаточная запирательная активность верхнего пищеводного сфинктера препятствует высокому рефлюксу и появлению респираторных симптомов. Однако во время сна уменьшается слюновыделение, наблюдается увеличение выработки НСL и удлинение времени закисления пищевода, подавляется глотательный рефлекс и понижается тонус и НПС, и верхнего пищеводного сфинктера. Все эти изменения способствуют повреждению СО респираторного тракта. Более того, во сне претерпевают изменения такие механизмы клиренса, как первичная и вторичная перистальтика пищевода, которые способствуют проглоченной слюне достигать пищеводно-желудочного перехода и нейтрализовать НСL. Индуцированная актом глотания первичная перистальтика превалирует в период бодрствования в вертикальном положении человека. Во время сна, препятствующего глотанию, становится заметнее влияние вторичной перистальтики [20]. Поэтому преимущественно при ночной ГЭРБ обнаруживается cвязь между выраженностью симптомов и плохим контролем БА, а также наличием пепсина в выдыхаемом содержимом [39].

Нарушения функции внешнего дыхания при бронхиальной астме, коморбидной с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью

Нарушение функции внешнего дыхания (ФВД) у пациентов с БА облегчает возникновение ГЭРБ [40]. Доказано, что снижение ОФВ₁ в ночное время связано с увеличением воспалительных маркеров в нижних дыхательных путях [36]. Результаты исследований, подтверждающие влияние ГЭР на клинические проявления и тяжесть течения БА [41][42], сопрягаются с данными, касающимися связи возраста и сниженных показателей функции ФВД [42][43]. Что касается результатов исследований ФВД у больных ГЭРБ с коморбидной БА, то они оказались неоднозначными, так как при наличии многочисленных изысканий у пациентов с доказанными заболеваниями лёгких у бессимптомных пациентов было проведено лишь несколько исследований ФВД [44]. Имеются данные о том, что у пациентов с ГЭРБ возникают нарушения некоторых параметров ФВД даже при отсутствии респираторных симптомов. Так, в работе Nazemiyeh и соавт. были определено значительное уменьшение индекса Вотчалла-Тифно ОФВ1/ФЖЕЛ (p=0,01) и снижение максимального среднего экспираторного потока (p=0,008) [45]. Отдельные работы продемонстрировали уменьшение объёма форсированного выдоха за 1-ю сек. (ОФВ₁) у пациентов без явлений микроаспирации после орошения СО пищевода слабым раствором НСL, что объяснимо вагально-опосредованным рефлексом. Эти данные свидетельствовали о том, что аспирация кислого содержимого не являлась единственной причиной бронхоспазма. В контексте подобных неопределенностей актуальными являются исследования возможной связи параметров ФВД с наличием пепсина и билирубина в ротовой жидкости у больных ГЭРБ с коморбидной БА.

Биомаркеры гастроэзофагеального и дуоденогастроэзофагеального рефлюксов в ротовой жидкости при бронхиальной астме, коморбидной с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью

Учитывая, что ГЭРБ является двигательным расстройством пищеводно-желудочного перехода [15], а щелочной или слабо щелочной рефлюкс, вторичный по отношению к ГЭРБ, может вызывать респираторные симптомы, перспективным является определение билирубина в ротовой жидкости [42][43]. Присутствие билирубина в ротовой жидкости предположительно объяснялось следующими механизмами: 1) эндогенной продукцией в СО ротовой полости; 2) ДГЭР; 3) транссудацией из кровеносных сосудов. Отсутствие обнаружения билирубина в слюне исключило предположения об эндогенном происхождении и транссудации его из сыворотки крови [46] и нацелило исследователей на обнаружение билирубина, имеющего клиническое значение даже в минимальных концентрациях, в ротовой жидкости [42][47]. Это особенно показано при наличии респираторных симптомов на фоне приема ИПП за счёт преобладания в рефлюктате некислого дуоденального содержимого. Имеется подтверждение того, что концентрация желчных кислот в слюне более 1 ммоль/л является лучшим подтверждением диагноза ЛФР [46]. Необходимость определения аспирированных элементов дуоденального рефлюктата при ГЭРБ, коморбидной с БА, находит подтверждение в обнаруженной отрицательной корреляции между значениями общего билирубина ротовой жидкости и параметрами форсированной жизненной ёмкости лёгких (ФЖЕЛ), ОФВ₁ и ОФВ₁ при проведении теста с беродуалом. [41][42][48].

Как уже упоминалось, одним из вероятных провокаторов эзофагеального и респираторного воспаления помимо НСL считается пепсин, который инициирует воспалительные изменения в гортани, глотке и носовых пазухах [49]. Пепсин — фермент, секретируемый главными клетками тела желудка в виде таких зимогенов, как пепсиноген-1 и пепсиноген-2 [50]. Максимальная протеолитическая активность пепсина регистрируется в сильно кислой среде при рН 2,0, при pH, равной 3,0, пептическая активность составляет 72%, а при pH 5,0 — лишь 40% от максимальной [5]. Однако даже при pH, достигающем 6,5, сохраняется повреждающее действие пепсина на эзофагеальную и респираторную СО [5]. При уровне рН от 6,5 до 8,0 пепсин пребывает в стабильно неактивном состоянии, но его интрацеллюлярная реактивация возможна при обратной диффузии ионов водорода при закислении пищевода во время ГЭР или приёма кислых продуктов питания; необратимое ингибирование пепсин невозможно вплоть до уровня pH 8,0 [51]. При щелочном значении рН не только пепсин, но и желчные кислоты оказывают повреждающий эффект. Требует внимания тот факт, что пепсин даже в незначительной концентрации (0,1 мг/мл) при рН 7,0 существенно влияет на профиль экспрессии 27 генов провоспалительных цитокинов, влияющих на канцерогенез [51].

Примечательно, что при ЛФР рефлюктат достигал верхнего пищеводного сфинктера, а затем и ларинго-фарингеальной СО даже при неизмененном клиренсе пищевода. Эти факты подтверждают чувствительность эпителия дыхательных путей к провоспалительному воздействию слабокислого содержимого ГЭР с наличием пепсина [48]. На самом деле пепсин является не только биомаркером микроаспирации, но и индикатором появления симптомов из-за нерефлюксного локального раздражения повреждённой и медленно заживающей СО гортани и глотки. Не вызывает сомнений тот факт, что пепсин в составе кислого рефлюктата обладает более выраженным повреждающим эффектом на респираторный эпителий. Однако наличие пепсина в рефлюктате даже без НСl сопровождалось воспалением ларингеальной СО даже у пациентов на фоне приема ИПП [52]. Более того, оказалось, что в повреждении СО имеет значение не только протеолитическая активность пепсина, но и захват пепсина ларингеальным эпителием путем рецепторно-обусловленного эндоцитоза. Этот известный механизм цитолиза предусматривает разработку новых терапевтических подходов с применением антагонистов рецепторов и⁄или ингибиторов пепсина [53].

Доказательная база, подтверждающая роль пепсиногена и пепсина в провокации респираторного воспаления и симптомов БА, является обширной. В частности, у больных БА при наличии пепсина в мокроте по сравнению с его отсутствием симптомы со стороны дыхательной системы были более выраженными [16]. При этом для подтверждения кислотного ГЭР диагностическая ценность положительного теста с определением пепсина в ротовой жидкости была выше суточного pH-мониторирования [54][55]. Ранее практиковалась методика выявления пепсина в респираторном содержимом, позднее — в мокроте [16]. При этом обнаружение пепсина в мокроте возможно с помощью ферментативных или иммунологических тест-систем. Ферментативные методики оказались недостаточно точными из-за трудностей со стандартизацией процесса и трактовкой результатов исследования. Поэтому иммунологические методики с использованием поликлональных и моноклональных антител оказались более приемлимыми [56]. Методики, позволяющие определять минимальное содержание пепсина в ротовой жидкости, являются предпочтительными.

До последнего времени исследования, обосновывающие возможность считать пепсин суррогатным биомаркером ГЭРБ, не остаются без внимания научного сообщества [30][57]. Однако в некоторых работах не было выявлено существенной связи между значениями пепсина слюны и тяжестью клинических проявлений БА [41][58]. Более того, в исследовании Race С. et al. было показано, что слюнный пепсин не является надежным инструментом для диагностики ГЭРБ [59]. Эти результаты предполагают двоякое толкование: либо сам по себе пепсин не является точным биомаркером респираторного поражения, либо хроническое воздействие даже незначительного количества аспирата может вызвать респираторное воспаление различной степени тяжести [48].

Что касается пепсиногена, то прямая корреляция пепсиногена-1 ротовой жидкости с атопическим анамнезом, а пепсиногена-2 — с респираторными симптомами в виде кашля и одышки, табакокурением, степенью полиморбидности и, напротив, обратная корреляция пепсиногена-1 со значениями ОФВ₁/ФЖЕЛ и ФЖЕЛ после пробы с беродуалом позволяют полагать его маркером ГЭР и даже респираторного воспаления с бронхоспазмом [42].

С учётом значительного внимания научного сообщества к пепсину в качестве возможного суррогатного биомаркера ГЭР многие исследования были направлены на изучение потенциальной полезности обнаружения пепсина у людей, страдающих возможными респираторными проявлениями, вызванными ГЭРБ, такими как хронический кашель, бронхиальная астма. Однако, принимая во внимание все недавние публикации, очевидно, что данные по этому вопросу остаются противоречивыми, не позволяющими окончательно решить вопрос о текущей полезности обнаружения пепсина. Авторитетные исследования подтверждают, что выявление пепсина в мокроте является объективным подтверждением микроаспирации, связанной с ГЭР, особенно при наличии нетипичных проявлений ГЭРБ [20][59][60], и для подтверждения ЛФР [49]. Если признать пепсин в ротовой жидкости в качестве одного из главных суррогатных биомаркеров ГЭР [4][17], его определение с уточнением нормативных значений [61][62] можно рассматривать в качестве чувствительного, простого в исполнении, неинвазивного и экономически эффективного метода [57][63][64][65], который можно использовать в качестве скрининга у пациентов [66] при невозможности выполнить рН-мониторинг [66]. Последние работы свидетельствуют о том, что определение пепсина ротовой жидкости, являясь альтернативным по отношению к инвазивным методам [42][67][68], имеет важное значение для диагностики различных типов коморбидной ГЭРБ, а также для дифференциальной диагностики между ГЭРБ и респираторными заболеваниями [55][69] и для повышения эффективности лечения пациентов [58].

На данный момент было бы реалистично достигнуть консенсуса в отношении оптимального срока для сбора биологической жидкости (особенно при определении слюнного пепсина) и конкретных нормативных значений. Для решения этих вопросов подчеркивается актуальность дальнейших исследований, направленных на разработку малоинвазивных и эффективных методик выявления ГЭР в общей врачебной практике, то есть в месте первичного оказания медицинской помощи [70].

Биомаркеры системной (по показателям крови) и локальной (по показателям ротовой жидкости) активности оксидативного воспалительного процесса у больных бронхиальной астмой, коморбидной с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью

Многие из коморбидных заболеваний могут оставаться недиагностируемыми, если не учитывать важную роль воспаления в инициации и развитии различных сопутствующих патологических процессов [2]. Экспозиция на эпителиальных клетках бронхов пепсина, соляной кислоты и желчных кислот индуцирует повышенную проницаемость СО, продукцию интерлейкинов, высвобождение воспалительных медиаторов и изменение в экспрессии генов при различных патобиологических процессах [71]. В патогенезе БА, коморбидной с ГЭРБ, особую роль играет оксидативный стресс, который особенно актуален в развитии и прогрессировании аллергического фенотипа БА с формированием цитотоксических субстратов, повреждающих структуры биомембран. Он приводит к развитию выраженного дисбаланса в прооксидантно-антиоксидантной системе [6][72]. Последняя включает многие ферментные и неферментные компоненты. Основную роль в защите биологических структур от окислительного стресса играют соединения, которые тормозят и ингибируют процессы образования свободных радикалов. Первая линия защиты от свободных радикалов представлена такими антиоксидантными ферментами как супероксиддисмутаза, каталаза, глутатионпероксидаза [73]. Для объективной оценки многокомпонентной антиоксидантной системы требуется комплексное определение состояния ферментного и неферментного звеньев, а также содержания продуктов окислительных модификаций биомолекул. Важно, что интенсивность свободнорадикальных процессов при хронических бронхолёгочных заболеваниях отражает не только тяжесть клинических проявлений, но и эффективность лечения при динамическом наблюдении.

У больных БА с коморбидной ГЭРБ была выявлены прямая корреляция возраста с активностью глутатионпероксидазы крови и отрицательная корреляция с SH белка крови, что являет собой скорее регрессию компенсаторных реакций ферментативного и неферментативного звеньев, соответственно, антиоксидантной системы в условиях оксидативного стресса [74][75][76]. При этом отрицательная корреляция возраста и значений тиобарбитурового числа крови отражала сниженную интенсивность свободнорадикальных процессов [76]. Более того, подтверждением взаимосвязи клинических проявлений БА у пациентов с коморбидной ГЭРБ со степенью системного острофазового воспаления [77] являются положительные коррелятивные ассоциации концентрации С-реактивного белка (СРБ) с возрастом, индексом массы тела, а также экспираторной одышкой [42][76]. При этом феномен более значительного повышения ФЖЕЛ после пробы с беродуалом у больных с низкими по сравнению с более высокими значениями СРБ нацеливает на перспективу более эффективной бронхолитической терапии у этой категории пациентов [42][76][78]. Значительные положительные корреляции были обнаружены между высокочувствительным СРБ и наличием сопутствующей патологии (p=0,048) [79]. Анализируя наличие полиморбидности, провоцирующей развитие как БА, так и ГЭРБ [80], необходимо отметить, что количество болезней в расчёте на одного человека сопрягалось, во-первых, с более высокой степенью оксидативного воспаления (по О% тиоловых групп крови) и, во-вторых, с активацией компенсаторной реакции ферментативного звена антиоксидантной системы в условиях оксидативного стресса как в крови, так и в слюне (по параметрам супероксиддисмутазы в крови и в слюне) [76]. При этом обнаруженная отрицательная корреляция между степенью полиморбидности и значением каталазы крови на фоне повышения других ферментов могла быть связана с дискретным истощением антиоксидантной защиты [75][76]. Отрицательная корреляция между количеством болезней и концентрацией белка слюны объяснима изменением белкового состава слюны в ответ на внутрипищеводное воздействие гастроэзофагеального рефлюктата [81], приводящее к снижению предэпителиальной защиты СО пищевода [82].

По результатам недавних исследований, превалирование у пациентов БА с НЭРБ по сравнению с больными ЭРБ параметров SH и SH суммы белка крови отражает сохранность неферментативного звена антиоксидантной защиты [76]. Наоборот, статистически значимые прямые корреляции параметров окислительного метаболизма крови (К исх., К окисл., ИК тиолов, супероксиддисмутазы), и слюны (глутатионпероксидазы) у больных ЭРБ по сравнению с пациентами НЭРБ, отражают компенсаторную реакцию увеличения ферментативного звена и дисбаланс неферментативного тиолового звена антиоксидантной системы в условиях оксидативного стресса с вероятным снижением резистентности плазмы крови к действию прооксидантных факторов [76]. Более того, наличие кислого ГЭР по данным рН-метрии было сопряжено не только с возрастом, индексом массы тела, но и субстратами оксидативного воспаления (К исх. крови, ИК тиолов крови, супероксиддисмутазы крови), которые отражают напряжение компенсаторного антиоксидантного ферментативного звена, а также ухудшение антиоксдантной защиты (снижение концентрации SH и SH суммы белка крови) [83]. Представленные данные отражают проявления окислительного стресса у больных БА с коморбидной ГЭРБ от его защитного до повреждающего эффектов и согласуются с положением о том, что улучшению контроля БА будут способствовать различные стратегии идентификации точных триггеров ГЭРБ для целенаправленной терапии [84][85].

Заключение

У пациентов ГЭРБ с коморбидной БА диагностика потенциальных идентификаторов ДГЭР при наличии внепищеводных проявлений должна предусматривать использование малоинвазивных методик выявления пепсиногена, пепсина и билирубина в ротовой жидкости, ввиду их прямой корреляции с респираторными проявлениями и обратной связи с отдельными параметрами ФВД.

Активность оксидативного респираторного воспалительного процесса у больных БА, проявляющаяся дискретным дисбалансом определенных провоспалительных и антиоксидантных ферментов и ассоциированная с возрастом, степенью полиморбидности, стадией коморбидной ГЭРБ и уровнем СРБ, сопровождалась клиническими симптомами и нарушениями ФВД.

Дальнейшие исследования в отношении оптимального срока для сбора биологической ротовой жидкости, приемлимых и точных методов выявления субстратов ДГЭР и их нормативных концентраций в ротовой жидкости, а также в определении маркеров оксидативного респираторного воспаления при синтропии БА и ГЭРБ помогут выработать алгоритм диагностики и лечения данной коморбидности.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.