Обзор фармакоэкономических исследований лечения меланомы за период 2017–2023 гг.

Введение

Меланома кожи (МК) — злокачественная опухоль нейроэктодермального происхождения, исходящая из пигментных клеток кожи меланоцитов [1].

Данное заболевание представляет собой серьёзную проблему, так как является одной из наиболее агрессивных форм онкологических заболеваний и характеризуется высокой летальностью, а также химио- и радиорезистентностью [2].

Возможности лекарственной терапии до недавнего времени были весьма ограничены и не удовлетворяли клиницистов. Объективный ответ (ОО), как правило, был непродолжительным и регистрировался редко [3].

За последние 10 лет произошел существенный прорыв в лечении меланомы кожи, связанный с разработкой и применением таргетных препаратов. Относительно недавно (после 2011 г.) в клиническую практику вошли препараты иммунотерапии и таргетные препараты, которые привели к значительному увеличению общей выживаемости пациентов по сравнению с ранее применявшимися препаратами химиотерапии. Однако существенным недостатком данных препаратов является их высокая стоимость: среди высокозатратных онкологических заболеваний одним из самых дорогих является лечение пациентов с МК [4].

В настоящее время в России для лечения пациентов с неоперабельной или метастатической МК с мутацией гена BRAFV600 зарегистрированы четыре препарата таргетной терапии (вемурафениб, дабрафениб, траметиниб, кобиметиниб) и иммунотерапевтические препараты (ипилимумаб, пембролизумаб, ниволумаб, пролголимаб), которые показаны пациентам с метастатической или неоперабельной МК вне зависимости от наличия какой-либо мутации. Эффективность этих препаратов доказана в проведённых клинических исследованиях, однако при выборе препарата необходимо учитыватьих безопасность и экономическую выгоду [4].

Согласно клиническим рекомендациям NCCN (Национальная объединенная онкологическая сеть, США), версия 2.2023–«Меланома: Кожная», FDA утвердила показания для назначения иммунотерапии и таргетной терапии BRAF/MEK при меланоме кожи (табл. 1).

С учётом данных крупных клинических исследований наиболее эффективными препаратами для лечения метастатической и нерезектабельной МК являются современные препараты иммунотерапии (ингибиторы PD1  — ниволумаб, ипилимумаб и пембролизумаб), имеющие приемлемый профиль безопасности [15], а также комбинация ингибиторов BRAF/MEK — дабрафениб/траметиниб. Данные препараты могут применяться у пациентов независимо от наличия мутации BRAF [12].

В доступных источниках был проведён поиск работ по оценке современных подходов к фармакоэкономическим исследованиям различных форм меланомы кожи в мире и в России.

Материалы и методы

1. Электронная база данных “PubMed” (ncbi.nlm.nih.gov/pubmed).
2. Кокрейновская библиотека — регистр систематических обзоров и регистр контролируемых клинических испытаний (The Cochrane Database of Systematic Reviews и The Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL)) (thecochranelibrary.com).
3. https://russia.cochrane.org/ru/home.
4. Российская информационно-аналитическая система eLIBRARY.ru (https://elibrary.ru/defaultx.asp).
5. Поисковый ресурс “GoogleScholar” (https://scholar.google.com/).
6. Web of Science: https://mjl.clarivate.com/search-results.
7. Scopus: https://www.scopus.com/home.uri.
8. База данных “Science Direct”: https://www.sciencedirect.com/.

Даты выполнения поиска в источниках — 19 мая 2023 г., 24 июня 2023 г. Дата последнего поиска — 28.06.2023 г.

Поиск осуществлялся по следующим запросам: «меланома», «фармакоэкономика», «фармакоэкономические исследования меланомы», «затраты-эффективность», «клинико-экономические исследования», “Cost-Effectiveness Analysis”, “health technology assessment”, “melanoma”, “pharmacoeconomics”, “pharmacoeconomic studies of melanoma”, “clinical and economic studies”.

Результаты

При анализе экономической эффективности лечения меланомы в различных странах выявлены схожие подходы к фармакотерапии и оценкам медицинских технологий. Французские исследователи Маргерит Кандель с соавт. [16] в 2022 г. провели анализ экономической эффективности вариантов терапии меланомы у пациентов с мутацией BRAF и с «диким» типом. Монотаргетная терапия (ТТ)анти-PD1 в популяции с мутацией BRAF была менее дорогой, в то время как комбинированная битаргетная терапия (ингибиторы BRAF/MEK: вемурафениб+кобиметиниб, дабрафениб+траметиниб и энкорафениб+биметиниб) имела прирост коэффициента эффективности затрат (ICER) 180 441 евро/QALY. Препараты, входящие в данные комбинации, отличаются высокой стоимостью и превышают цену цитотоксической химиотерапии иногда до 1000 раз.

Что касается популяции BRAF «дикого» типа, то комбинация ипилимумаб+ниволумаб для терапии 1-й линии оказалась слишком дорогой и неэффективной [8]. Предпочтение у таких больных следует отдавать анти-PD1 препаратам (ниволумаб, пембролизумаб, пролголимаб).

Ипилимумаб у пациентов с метастатической меланомой (ММ), несмотря на клиническую эффективность в качестве монотерапии второй линии, не является экономически эффективным в реальных условиях, как это предполагалось с точки зрения оценки медицинских технологий (ОМТ) при обычных порогах готовности платить [17].

Низкая экономическая эффективность комбинации ниволумаба с ипилимумабом была показана в Американском исследовании Анна О., Данг М. Тран с соавт., в котором данная комбинация изучалась в сравнении с монотерапиейдля первой линии лечения метастатической меланомы в США. Комбинированная терапия ниволумаб+ипилимумаб требовала более высоких затрат по сравнению с монотерапией этими препаратами — 454 092 доллара США за год жизни с поправкой на качество [QALY] при пороге готовности платить 100 000 долларов США за QALY. Комбинированная терапия ниволумаб+ипилимумаб экономически неэффективна по сравнению с монотерапией ниволумабом, которая оказаласьнаиболее экономически выгодным вариантом [18].

Следующая проблема, которая заинтересовала исследователей, — сравнение экономической эффективности ниволумаба и пембролизумаба. Такое исследование было проведено в 2018 г. Бразильскими учеными Кассия Рита Перейра да Вейга с соавт. [19]. В целом несмотря на то, что клиническая эффективность ниволумаба и пембролизумаба подтверждена многими научными работами, в отношении экономической эффективности этих анти-PD-1 препаратов опубликованные исследования показывают противоречивые результаты. Выявленные различия говорят о том, что расходы на здравоохранение для больных МК сильно различаются от страны к стране и зависят от типа опухоли.

В исследовании Цай С., Юнуса И. и Тархини А.(2021г.) изучали комбинацию атезолизумаб+вемурафениб+кобиметиниб по сравнению с двойной схемой вемурафениб+кобиметиниб [20].  Прирост коэффициента экономической эффективности (ICER) составил 271 669 долларов за QALY и обеспечил дополнительные 3,267 QALY, что считается экономически неэффективным при пороге готовности платить в 150 000 долларов за QALY. Эти данные свидетельствуют о том, что схема атезолизумаб+вемурафениб+ кобиметиниб обеспечивает значительную выживаемость по сравнению с комбинацией вемурафениб+кобиметиниб. Однако для того, чтобы рекомендовать эту схему, необходимо снижение цены на препараты.

Эти данные были подтверждены в следующем Китайском исследовании Си Ни Ли, Сяомин Ван с соавт. 2023 г. [21], где сравнивались ингибиторы иммунных контрольных точек и таргетные методы лечения у пациентов с прогрессирующей меланомойс мутацией BRAF. Стоимость курса лечения была выражена в долларах США в ценах 2021 г. с учётом ставки дисконтирования в 3%. Продолжительность курса лечения указана в графе «годы жизни» в таблице 2. Общие затраты сравниваемых схем были рассчитаны на основе доллара США за 2021 г., а затем дисконтирована по ставке в 3% годовых. Из четырёх сравниваемых подходов к терапии комбинация атезолизумаб+вемурафениб+кобиметиниб была наиболее клинически эффективна, а комбинация вемурафениб+кобиметиниб — наиболее дешевым вариантом. Прирост коэффициента эффективности затрат (ICER) составил 325 113 долларов США/QALY для комбинации дабрафениб+траметиниб по сравнению с вемурафенибом+кобиметинибом и 2 247 500 долларов США/QALY для атезолизумаб+вемурафениб+кобиметиниб в сравнении с дабрафениб+траметиниб. Комбинация энкорафениб+биниметиниб также показала свою экономическую эффективность и доминировала над комбинацией атезолизумаб+вемурафениб+кобиметиниб с дополнительными 0,10 QALY. Результаты исследования представлены в таблице 2.

При анализе экономической эффективности комбинации дабрафениб+траметиниб  в сравнении с монотерапией вемурафенибом в качестве первой линии у пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с положительной мутацией BRAF V600 в исследовании, проведенном в 2021 г. в Китае Тяньфу Гао, Цзя Лю, Цзин Ву, [22] было показано, что комбинация дабрафениб+траметиниб увеличивает ожидаемую продолжительность жизни пациента на 0,95 года по сравнению с вемурафенибом (3,03 против 2,08) и прирост QALY на 1,09 (2,48 против 1,39) при дополнительных затратах в размере 3833 долларов США. Дополнительный коэффициент эффективности затрат (ICER) составил 3511 долларов США за QALY при пороговом значении готовности платить 33 357 долларов США за QALY в Китае в 2020 г.

Всемирное общество меланомы и Европейская ассоциация дерматоонкологов провели веб-опрос о доступности рекомендуемых методов лечения метастатической меланомы первой линии в соответствии с текущими клиническими рекомендациями. Опрос был проведён среди экспертов по меланоме из 27 европейских стран, а также США, Китая, Австралии, Аргентины, Бразилии, Чили и Мексики в период с 1 сентября 2017 г. по 1 июля 2018 г. Согласно суммарным данным, полученным Л. Кандольф Секулович, Дж. Го и С. Агарвала [23], было показано, что большой процент пациентов имеет ограниченный доступ к инновационным лекарствам от метастатической меланомы. Расчётное количество таких пациентов из стран, включённых в исследование, составило 13768 человек.

На протяжении последних лет клинико-экономические исследования фармакотерапии меланомы проводятся и в Российской Федерации, что с учётом высокой стоимости препаратов, крайне важно для оптимизации лечения и экономии бюджетных средств [24].Так, в 2017 г. Колбиным А.С. был проведён фармакоэкономический анализ применения вемурафениба и дабрафениба у пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600.  Было показано, что применение в терапии метастатической меланомы у пациентов с мутацией BRAF V600 вемурафениба по эффективности было сопоставимо с дабрафенибом, но было менее затратным (ниже на 3,7%), что подтверждено меньшим коэффициентом эффективности затрат. Предпочтительной, с экономической точки зрения, является терапия вемурафенибом в сравнении с дабрафенибом [25].

В 2018 г. в исследовании Белоусова Д.Ю., Чеберды А.Е. с соавт. был проведён анализ «затраты-эффективность» (СЕА) и влияния на бюджет (BIA) применения ингибитора PD-1 пембролизумаба в сравнении с ниволумабом и комбинацией ингибиторов BRAF/MEK первой линии терапии ММ. Было показано, что при увеличении доли пембролизумаба до 50% и уменьшении использования ингибиторов BRAF/MEK позволит сэкономить до 1 507,5 млн рублей бюджетных денег (26,4%) [26].

Клинико-экономический анализ включения рекомбинантного человеческого интерферона-гамма в комплексную терапию меланомы был проведён С.Л. Плавинским и П.И. Шабалкиным (2020). Количество дополнительных лет жизни с поправкой на качество (QALY) составило 0,402 при включении интерферона-гамма в химиотерапию и сопровождалось увеличение продолжительности жизни на 7,2 месяца при стоимости 52 528 рублей за добавленный месяц жизни.  Выживаемость без прогрессирования (ВБП) составила 4,8 месяца. Это позволило сделать вывод о том, что включение рекомбинантного человеческого интерферона в комплексную терапию меланомы кожи сопровождается увеличением продолжительности качественной жизни и замедляет выход из состояния без прогрессирования с незначительным увеличением расходов бюджета [27].

В исследовании 2022 г. И.С. Крысанова, Е.В. Макаровой и В.Ю. Ермаковой была проведена фармакоэкономическая оценка применения тройной комбинации препаратов атезолизумаб+вемурофениб+кобиметиниб в сравнении с препаратами ниволумаб+ипилимумаб для терапии МК с мутацией BRAF с применением метода «затраты-эффективность» и анализа «влияние на бюджет».

По результатам исследования было показано, что общие затраты на курс лечения больного при выборе тройной комбинации были ниже в сравнении с комбинацией ниволумаб+ипилимумаб (8 326 864,89 руб. против 7 172 751,68 руб.), разница составила 1154 113,21 руб. Данные расчёты были подтверждены при анализе «затраты-эффективность», где в качестве единицы эффективности использовался показатель год жизни без прогрессирования. Расчетный коэффициент составил 5 700 200,01 руб. против 8 942 400,10 руб., разница — 3 242 200,09 руб. Анализ «влияние на бюджет» показал возможность снижения затрат на 8 655 849,11 руб. при увеличении доли пациентов, получающих комбинацию атезолизумаб+вемурофениб+кобиметиниб с 5 до 20%, и при снижении доли пациентов, получающих комбинацию ниволумаб+ипилимумаб, с 95 до 80% [28].

Еще одно исследование было проведено в 2023 г. Шах-Пароньянц Ю.С., Чепоровым С.В. c соавт. и направлено на сравнительный анализ эффективности применения в монорежиме иммуноонкологических и таргетных препаратов в первой линий терапии у пациентов с метастатической меланомой кожи при наличии BRAF мутации. Все пациенты были разделены на две группы: первая группа (n = 18) получала иммунотерапию первой линии в монорежиме, во второй группе (n=43) пациентам проводилась таргетная терапия первой линии. В результате исследования было показано, что лечение иммунотерапевтическими препаратами не уступает по эффективности применению таргетных препаратов. Одновременно с этим в среднесрочной перспективе иммунотерапия является более эффективной, что отражается на увеличении общей выживаемости на 8,7 месяца [29]. Результаты данного исследования могут быть применены для дальнейших фармакоэкономических расчётов.

Заключение

Таким образом, при анализе фармакоэкономических исследований лечения меланомы кожи, проведённых в различных странах, наиболее приемлемыми вариантами терапии с точки зрения увеличения продолжительности жизни с поправкой на качество являются комбинации вемурафениб+кобиметиниб и энкорафениб+биниметиниб. Ценным инструментом для оценки качества жизни пациентов на фоне терапии могут стать социальные сети¹⁷. Однако, согласно клиническим рекомендациям Национальной объединенной онкологической сети (NCCN, США, версия 2.2023 – «Меланома: Кожная»),  данные комбинации не одобрены FDA (Food and Drug Administration) в качестве адьювантной терапии¹⁸. Комбинация атезолизумаб+вемурафениб+кобиметиниб показала наибольшую клиническую эффективность лечения у пациентов с прогрессирующей меланомой с мутацией BRAF и может быть рекомендована при условии снижения цены на препараты. При сравнении комбинаций различных препаратов с монотерапией у пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с положительной мутацией BRAF V600 было показано, что терапия ниволумаб+ипилимумаб экономически неэффективна по сравнению с монотерапией ниволумабом, а комбинация дабрафениб+траметиниб, наоборот, увеличивает ожидаемую продолжительность жизни пациента по сравнению с вемурафенибом и является более рентабельной. При сравнении различных вариантов монотерапии было показано, что пембролизумаб увеличивает ожидаемую продолжительность жизни, но является связанным с увеличением затрат по сравнению с ипилимумабом. Предполагаемый дополнительный коэффициент экономической эффективности является приемлемым для большинства Европейских стран, так как не превышает порог готовности платить.

Несмотря на схожие подходы к фармакотерапии и оценкам медицинских технологий при анализе экономической эффективности лечения меланомы в различных странах, регуляторные, экономические и эпидемиологические различия означают, что расходы на здравоохранение для онкобольных сильно различаются от страны к стране и зависят от типа опухоли [19].

Согласование методологических требований к фармакоэкономическим исследованиям остается важным для облегчения совместной оценки медицинских технологий (ОМТ) в рамках регионального сотрудничества в Европе. Внедрение общих правил принятия решений может быть более важным, чем попытка согласования правил, касающихся методологических подходов к ОМТ [30]. Доступ к инновационным лекарственным средствам коррелирует как с фармакоэкономическими данными, так и с показателями работы системы здравоохранения. Существуют большие расхождения в лечении метастатической меланомы во всем мире.

В России для выявления наиболее экономически эффективного лечения различных вариантов течения меланомы необходимо провести масштабные фармакоэкономические исследования различных комбинированных схем между собой, а также сравнить их с монотерапией. При этом важно учесть траты на коррекцию нежелательных побочных реакций лекарственных средств, так как они вносят значительный вклад в структуру прямых затрат [31]. Разработка инновационных препаратов для лечения меланомы идёт быстрыми темпами, однако доступ к этим лекарственным средствам ограничен из-за их высокой стоимости. Необходимо найти пути разработки лекарств, ориентированных на пациента, и варианты возмещения расходов.