Нарушения мочеиспускания при рассеянном склерозе

Введение

Согласно существующим представлениям, отражённым в текущих мировых клинических рекомендациях, под рассеянным склерозом (РС) (МКБ-X: G35) понимают хроническое демиелинизирующее заболевание, в основе которого лежит комплекс аутоиммунно-воспалительных и нейродегенеративных процессов, приводящих к множественному очаговому и диффузному поражению центральной нервной системы (ЦНС). Следствием этого патологического процесса является инвалидизация пациентов и значительное снижение качества их жизни¹ [1].

Течение РС сопровождается формированием очаговых перивенулярных инфильтратов из лейкоцитов (преимущественно макрофагов и лимфоцитов) и образованием бляшек двух типов: острых, характеризующихся повреждением олигодендроглиальных клеток с относительным сохранением аксонов и положительной окраской макрофагов на миелиновые антигены, и хронических, когда в бляшках формируется астроглиоз с меньшим количеством воспалительных клеток по сравнению с острыми бляшками [2]. Продуцируемые Т- и В-клетками системно и локально в ткани провоспалительные цитокины вызывают активацию аутореактивных Т-лимфоцитов, приводят к аутоиммунному воспалительному поражению ткани ЦНС. Уже на ранних стадиях заболевания отмечаются нейродегенеративные изменения. Активация клонов сенсибилизированных клеток наряду с недостатком противовоспалительной, регуляторной систем, способствует хронизации процесса. Вторично активированные макрофаги и микроглия также секретируют провоспалительные цитокины [3].

РС является распространённым заболеванием, о чём свидетельствуют совокупные данные регистров 138 стран 6 регионов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), представленные в 3-ем издании Атласа Рассеянного склероза Международной федерации рассеянного склероза (MSIF, the Multiple Sclerosis International Federation, Atlas of MS, 3^rd Edition, 2020)².

В РФ, согласно обобщенным данным MSIF, заболеваемость варьируется в пределах от 51–100 случаев на 100 тыс. (региональные различия), что ниже, чем в вышеперечисленных и большинстве иных стран Европы, а также США, где данный показатель составляет 282 случая на 100 тыс. населения³.

Согласно данным Boyko A. et al. (2016), распространённость РС на территории РФ варьируется от 10 до 70 случаев на 100 тыс. населения в зависимости от региона. Наибольшие показатели зафиксированы в Европейской части РФ (западные и центральные регионы), наименьшие показатели отмечены на Дальнем Востоке [4].

В течение последнего десятилетия отмечается рост распространённости и заболеваемости РС во всех регионах, в том числе с низким риском развития заболевания (Дальний Восток, Северный Кавказ), и преимущественно в промышленно-развитых регионах среди городского населения и особенно в городах-миллионниках. Средний возраст дебюта РС варьирует в пределах 28,3–31,2 лет. Распространённость РС среди женского населения превалирует над мужским во всех возрастных группах, при этом соотношение между полами варьируется в зависимости от региона страны от 1,4:1 до 4:1. Несмотря на большую распространённость РС у женщин, у мужчин течение заболевания имеет, как правило, более быстропрогрессирующий прогредиентный характер и неблагоприятный прогноз. Общее количество пациентов с инвалидностью фиксируется на уровне ≈54 тыс. человек, из них 179 детей. Кроме того, отмечена тенденция к увеличению летальности от РС с 0,50% (2017) до 0,61% (2019) от общего числа заболевших [5–6]. При отсутствии адекватного и современного лечения уже через 10 лет до 50% пациентов имеет трудности в выполнении профессиональных обязанностей, через 15 лет имеют трудности в самостоятельном передвижении более 50% больных. При длительности течения РС более 20 лет абсолютное количество пациентов имеют проблемы в самообслуживании [7].

В последнее десятилетие выделяют следующие типы течения РС: неактивный РС (без обострений и без признаков активности РС по данным МРТ), активный РС (наличие обострений или признаков активности РС, по данным МРТ), РС с прогрессированием и РС без прогрессирования⁴ [8].

В настоящее время постановка диагноза РС основана на комплексной оценке критериями McDonald, которые были впервые введены в 2001 г. и претерпели в последующем несколько редакций. Актуальным из них является пересмотр 2017 г., где постановка диагноза РС должна основываться на наличии клинических и радиологических признаков (MAGNIMS 2016 критерии) [9].

Клиническая картина РС характеризуется соответствующей неврологической симптоматикой/дефицитом, когнитивными нарушениями, обусловленными поражением различных областей головного и/или спинного мозга, а также поражением (чаще односторонним) зрительного нерва, сопровождающегося нарушениями зрения⁵ [1]. В частности, поражение спинного мозга у пациентов с РС может проявляться различными нарушениями, в том числе урологическими. Клинически изолированный синдром дебютирует плейоморфной моно- или полисимптоматикой, которая, помимо сугубо неврологических или зрительных нарушений, может также сопровождаться нарушением мочеиспускания в виде императивных позывов, неудержания и ретенции мочи⁶ [8][10].

Система тазовых органов, рассматриваемая при РС как единая функциональная система, подвергается обязательной оценке для выявления доминирующего типа нарушений, характера и выраженности инвалидизации. Нарушения функции тазовых органов при РС многообразны и проявляются как изменениями нормативности актов мочеиспускания и дефекации, так и сексуальными нарушениями. При усугублении тяжести РС развиваются нейрогенные миктурические расстройства, которые на начальном этапе представлены императивными позывами к мочеиспусканию или спорадическими эпизодами задержки мочеиспускания, частота которых возрастает с течением времени. При прогрессии заболевания наряду с императивностью и нарушениями чувствительности формируется неудержание мочи (НМ), результирующее до тотального (ТНМ) в наиболее тяжёлых случаях. Также может развиваться хроническая ретенция мочи, что обусловливает необходимость дренирования мочевого пузыря (МП) и существенно повышает риск развития инфекции мочевых путей (ИМП), в том числе катетер-ассоциированной.

Кроме того, персистирующая нейрогенная дисфункция нижних мочевых путей (НДНМП) при отсутствии своевременной диагностики и адекватной терапии или в случае прогрессии симптоматики при утяжелении течения РС сопровождается развитием пузырно-мочеточникового рефлюкса и уретерогидронефроза, что влечёт за собой прогрессирующую атрофию паренхимы и хроническую болезнь почек. Данные состояния оказывают дополнительное отрицательное влияние на уже измененное качество жизни пациента, определяемое имеющимся неврологическим дефицитом. Это, соответственно, приводит к увеличению расходов на медицинское обеспечение и повышает риск летального исхода в случае отсутствия соответствующей своевременной терапии [11–13].

Патофизиология нейрогенной дисфункции нижних мочевых путей при рассеянном склерозе

Как уже было отмечено выше, РС затрагивает 2,8 миллиона человек во всем мире. При этом известно, что до 80% пациентов с этим заболеванием испытывают НДНМП. Симптомы нижних мочевых путей (СНМП) зачастую являются одними из самых ранних симптомов. И они существенно влияют на качество жизни пациентов. Клинически эти нарушения выражаются в ноктурии, ощущении полного мочевого пузыря, учащённым мочеиспусканием и/или императивным недержанием мочи, задержке мочи, слабой струе мочи. Наиболее частыми жалобами являются императивность и частота мочеиспусканий [14].

Объяснение множественности СНМП при РС находится в патофизиологии нервной системы. Так, рефлекторная дуга мочеиспускания у здорового индивидуума (рисунок 1А) состоит из ЦНС, связанной с гладкой мускулатурой детрузора посредством афферентных и эфферентных нервных путей и нейронов. Эффективность этой связи является ключом к обеспечению нормальной функции нижних мочевых путей (НМП). Мостовой центр мочеиспускания (МЦМ) или ядро Баррингтона (Barrington's nucleus), расположенный в стволе головного мозга, постоянно получает информацию о состоянии МП (полный/пустой) через афферентные сенсорные нейроны. Как полагают, МЦМ рефлекторно определяет прекращение или продолжение заполнения МП на основе полученной информации. Далее МЦМ передает эти команды вниз в спинной мозг, далее по эфферентным периферическим симпатическим и парасимпатическим нейронам в детрузор и сфинктер уретры для облегчения мочеиспускания. Краниальнее ПМЦ получает импульсы от префронтальной коры, которая также [15].

При развитии РС тип НДНМП определяется локацией очагов поражения нервной системы. Так, при расположении очага РС над МЦМ происходит потеря коркового/произвольного торможения детрузорного рефлекса ствола мозга/МЦМ, что приводит к нейрогенной детрузорной гиперактивности (ДГ) [16] (рис. 1Б).

Нахождение очагов РС между МЦМ и пояснично-крестцовым отделом спинного мозга определяет потерю координации между сфинктером и детрузором, что клинически выражается в истинной детрузорно-сфинктерной диссинергии (ДСД) и может привести к инфравезикальной обструкции высокого давления и, возможно, к задержке мочи, острой или хронической [8]. Нерогенная ДГ с ДСД с механистической точки зрения описывается как неудержание мочи при высоком детрузорном давлении, превышающем сопротивление рефлекторно закрытой уретры [17] (рисунок 1В). Кроме того, ранее находившиеся в состоянии покоя афферентные С-волокна могут стать механочувствительными и реагировать на растяжение мочевого пузыря, приводя к ДГ без инфравезикальной обструкции [18].

При поражении крестцового отдела у пациента возможна потеря двигательной иннервации детрузора. В результате меняется сила и длительность сокращения детрузора при мочеиспускании, развивается детрузорная гипоактивность. Кроме того, потеря тонуса уретрального сфинктера может привести к недержанию мочи (рис. 1Г [19]). Однако данные изменения при РС не встречаются или являются казуистическими.

Нарушение функции мочеиспускания возникает в любой период течения РС и, как уже отмечалось, проявляется различными СНМП [20]. В большинстве случаев СНМП начинают оказывать значимое влияние на состояние пациентов в среднем через 6 лет после появления неврологических расстройств. Однако следует отметить, что в 5–10% случаев расстройства мочеиспускания дебютируют после первой атаки РС [21].

По сводной статистике, следующей из докладов GENULF (Groupe de Neuro-Urologie de Langue Française) и NARCOMS (North American Research Committee on Multiple Sclerosis), о различных СНМП сообщают от 19% до 96% пациентов с РС. При этом в случае длительности заболевания более десяти лет различные СНМП отмечает уже более 90% пациентов [21–23].

Согласно консенсусу комитета по стандартизации терминологии Международного общества удержания (International Сontinence Society, ICS), в 2002 г. были определены три основные категории СНМП. В 2015 г. они подверглись пересмотру группой экспертов Британского Национального института здравоохранения и передового опыта (National Institute for Health and Care Excellence, NICE), а в 2019 г. обновлены рабочей группой комитета по стандартизации терминологии Международного общества удержания на основании актуальных данных исследований различных физиологических и патологических показателей мочеиспускания (табл. 1) [24–26].

Нейрогенные СНМП у пациентов с РС вследствие НДНМП преимущественно проявляются в виде синдрома гиперактивного мочевого пузыря (ГаМП), выделенного в отдельную субкатегорию нарушений накопления (ICS 2019), в основе которого лежит уродинамически подтвержденная ней рогенная ДГ [22].

По данным уродинамических исследований, средняя частота выявляемости нейрогенной ДГ у пациентов с РС составляет 62–65%. С меньшей частотой отмечено развитие микционных нарушений, в основе которых лежит детрузорно-сфинктерная диссинергия (ДСД) и детрузорная гипоактивность (ДГи). Последняя проявляется синдромом гипоактивного мочевого пузыря (ГиМП). Средняя частота верификации ДСД при уродинамическом исследовании составляет 20–35%, а ДГи составляет 20–25%. В зависимости от уровня поражения могут доминировать различные уродинамические профили, формируя специфичные симптомы накопления, или их комбинации с миктурическими и/или постмиктурическими симптомами. Следует отметить, что нарушение комплаентности детрузора также встречается у пациентов с РС, хотя и является наименее часто выявляемым уродинамическим профилем (6–12%) [27]. 

Среди всех СНМП симптомы накопления, ассоциированные с синдромом ГаМП, являются основной категорией нарушений мочеиспускания, выявляемой при РС. Ургентность, увеличенную частоту мочеиспусканий и ургентное НМ отмечают 19–99% пациентов с нейрогенными СНМП при РС. С относительно меньшей частотой верифицирует наличие симптомов опорожнения (задержанное мочеиспускание, прерывистое мочеиспускание) и постмиктурических симптомов (ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря) 34–79% пациентов. Комбинированные формы нарушения мочеиспускания, ассоциированные с ДСД с/без ДГи, клинически представленные синдромом ГиАМП, определяются в 50–60% случаев [22][28].

Описанная выше спектральная характеристика нарушений мочеиспускания при РС основана на данных исследовательских групп GENULF (2007) и NARCOMS (2014), которые неоднократно подтверждались в иных менее масштабных работах.

Наиболее релевантный систематический обзор Al Dandan H.B. et al. (2020) (11 кросс-секционных исследований и 1 исследование «случай-контроль»: 1988–2016 гг., 2507 пациентов с РС, возраст — 18–89 лет), где различные СНМП, определённые по данным анкетирования (n = 1311, 7 работ) у 68,41% респондентов, детектированы посредством уродинамического исследования (n = 153, 3 работы) у 63,95% тестируемых, показал, что наиболее частым симптомом по опросникам являлось учащённое мочеиспускание (73,45%), реже пациенты рапортовали об ургентности (63,87%), неполном опорожнении мочевого пузыря (60,56%), ноктурии (58,95%) и НМ (42,90%). Среди уродинамических типов доминировала нейрогенная ДГ (42,90%), но ДСД также была определена в значительном количестве случаев (35,44%) [21]. Таким образом, нейрогенная ДГ и ассоциированный с ней синдром ГаМП с/без НМ, несомненно, продолжают определяться как доминирующий тип НДНМП у пациентов с РС.

Как уже упоминалось выше, в основе синдрома ГаМП лежит ДГ, под которой, согласно обновлённому определению Международного Общества по удержанию мочи (International Continence Society, ICS) от 2019 г., понимают спонтанные или спровоцированные сокращения детрузора различной продолжительности и амплитуды с/без недержания мочи во время цистометрии наполнения, сопровождающиеся симптомами ургентности [26].

Выделяют несколько подтипов ДГ, которые имеют различия как в этиологии возникновения, так и периоде генерации активности детрузора и её подавляемости при выполнении цистометрии наполнения наряду с характерными особенностями уродинамического паттерна (табл. 2) [26][29–30].

Уродинамические исследования демонстрируют, что идиопатическая ДГ превалирует над нейрогенной. В то же время частота регистрации фазической и терминальной ДГ у пациентов с РС оказалась сопоставимой, хотя, по данным Gazevski J.B. et al. (2018), терминальная ДГ более характерна для пожилых пациентов с неврологическими нарушениями [30]. Патофизиологическим базисом формирования нейрогенной ДГ является нарушение накопительной функции мочевого пузыря.  Как уже было указано, снижение центральных тормозных влияний на МЦМ, в первую очередь ядра накопления, приводит к дисрегуляции сакро-спинального центра, обеспечивающего непосредственную автономную иннервацию мочевого пузыря через симпатические nn. hypogastrici (Th12-L2) и парасимпатические nn. pelvici (S2-S4) и соматическую иннервацию наружного сфинктера посредством nn. pudendi (S2-S4, ядро Онуфа (Onuf's nucleus). Гипогастральные нервы через β3-адренергические рецепторы обеспечивают релаксацию мочевого пузыря и повышают тонус сфинктеров, а тазовые нервы, напротив, через мускарин-3 рецепторы создают противоположную эффекторность при стимуляции [31–32].

Изменение фаз наполнения и опорожнения миктурического цикла определяется регуляцией ЦНС в зависимости от выраженности паттернов афферентации от проприорецепторов и ноцицепторов стенки мочевого пузыря при её растяжении. Некоторыми авторами демиелинизирующее поражение именно в головном мозге рассматривается как преобладающая причина формирования нейрогенной ДГ. В норме процессинг сенсорной информации в нижней лобной извилине приводит к появлению ощущения позыва к микции при наполнении мочевого пузыря от 250–300 мл. При нейрогенной ДГ вследствие супрапонтинного поражения сенсорные стимулы при наполнении менее 200 мл вызывают ощущение выраженного позыва к мочеиспусканию, который трудно поддается кортикальной регуляции. На спинальном уровне при ослаблении центрального контроля регистрируется сдвиг в балансе автономной регуляции в сторону парасимпатикотонии [33–34].

Кроме вышеперечисленного, существуют и иные патофизиологические механизмы, которые также обусловливают развитие ДГ. Так, например, определенную роль в формировании нейрогенной ДГ играет реактивация патологического примитивного спинального рефлекса, опосредованного С-волокнами, обусловливающего появление ДГ в фазу наполнения мочевого пузыря [9]. Нестабильность уретрального сфинктера вследствие ослабления центрального контроля над пудендальной регуляцией его активности наряду со снижением паттерна стимулов, обеспечивающих тонус уретры, также являются потенциальными источниками формирования ДГ [29].

Заключение

Представленный анализ литературы демонстрирует тот факт, что РС является тяжёлым прогрессирующим заболеванием, приводящим к инвалидизации и вызывающим у ряда пациентов нарушения мочеиспускания. При этом есть определенная закономерность клинической симптоматики со стороны нижних мочевых путей: наиболее часто отмечается ДСД, нередко сопровождающаяся нарушением чувствительной функции мочевого пузыря и развитием инфравезикальной обструкции с хронической неполной задержкой мочи. Эти состояния определяют высокий риск развития хронической ретенции мочи в верхних мочевых путях, являются фактором риска развития хронической инфекции мочевых путей. Кроме того, у пациентов данной целевой группы с высокой частотой определяется наличие нейрогенной ДГ, клинически выражающейся в императивных позывах к мочеиспусканию, поллакиурии, ургентном недержании мочи. В совокупности эти изменения обусловливают социальную дезадаптацию пациентов и крайне низкое качество их жизни применительно к функции нижних мочевых путей.

В ряде случаев клиническое течение РС характеризуется первичным развитием СНМП, которые проявляются раньше, чем диагностируются специфические поражения ЦНС и соответствующий им уровень неврологического дефицита, что изменяет качество жизни пациентов уже на начальных стадиях заболевания.

Таким образом, вторичная нейрогенная дисфункция нижних мочевых путей, которой подвержены до 80% пациентов с РС, является клинически значимым состоянием, определяющим качество жизни больных и приводящим в долгосрочном течении к органическим изменениям органов мочевой системы и нарушению почечных функций. Эта совокупность определяет необходимость динамического наблюдения урологом пациентов с РС, имеющих нарушения акта мочеиспускания.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.