Взаимосвязь клубочковых и канальцевых повреждений с клиническим течением, морфо-функциональными параметрами сердца и показателями гемодинамики у больных ишемической болезнью сердца, постинфарктным кардиосклерозом и артериальной гипертензией

Вступление

Высокая распространённость сердечно-сосудистых заболеваний, высокие темпы инвалидизации и смертности, а также снижение качества жизни определяют бремя сердечно-сосудистых заболеваний [1]. Несмотря на стабилизацию смертности бремя сердечно-сосудистых заболеваний возрастает по мере постарения населения и роста индекса коморбидности [2].

В Российской Федерации в общей структуре смертности населения сердечно-сосудистые заболевания по-прежнему занимают первое место. Вместе с тем существует понимание того, какие аспекты требуют первостепенного внимания со стороны системы здравоохранения [3]. Помимо ряда управленческих и экономических направлений, важным является достижение высокого уровня ранней диагностики и эффективного лечения сердечно-сосудистых заболеваний, а также борьба с коморбидными патологическими процессами, такими как сахарный диабет, ожирение и хроническая болезнь почек (ХБП) [4–6].

Известно, что сочетание сердечно-сосудистых заболеваний с хронической болезнью почек (ХБП) является важной проблемой ввиду роста сердечно-сосудистой смертности у данной категории пациентов, а поскольку распространённость ХБП незначительно уступает распространённости болезней сердца, то данная проблема является актуальной для терапевтической клиники в целом [7–8].

Актуальным является проведение полномасштабных исследований в области кардио-ренальных взаимоотношений у больных, перенёсших инфаркт миокарда (ИМ), а также страдающих артериальной гипертензией (АГ), хронической сердечной недостаточностью (ХСН) [9][10]. У данной категории пациентов наиболее часто развиваются сердечно-сосудистые осложнения [11][12]. Важным является понимание того, повреждение каких структур почечной ткани ассоциируется в наибольшей степени с негативным влиянием на сердечно-сосудистые исходы, поскольку позволит осуществлять патогенетически обоснованную дифференцированную кардио- и ренопротективную терапию.

Цель исследования — изучение особенностей кардио-ренальных взаимоотношений у больных ишемической болезнью сердца (ИБС), перенёсших инфаркт миокарда в сочетании с ХБП.

Материалы и методы

В исследование были включены 110 пациентов ИБС, перенёсших острый инфаркт миокарда (ОИМ) в сочетании с АГ 1–2 степени, которые также имели ХБП 1–3Б стадий. Были включены пациенты в возрасте старше 40 лет, страдающих ИБС, перенёсших ОИМ в сроки более 12 месяцев до включения в исследование. ХБП имела кардиогенное происхождение (гипертоническая, ишемическая нефропатия, нефропатия вследствие хронической сердечной недостаточности (ХСН)), в исследование не включались пациенты с первичными заболеваниями почек а также сахарным диабетом, симптоматическими АГ, злокачественным течением АГ, нестабильной стенокардией, гемодинамически значимыми врождёнными или приобретенными пороками сердца и иными некоронарогенными заболеваниями сердца, нарушениями ритма сердца, требующими специального лечения, ХСН выше III функционального класса (ФК) (NYHA), тяжелой лёгочной, печёночной патологией, ОНМК в анамнезе.

Большинство пациентов мужского пола (83,4%) относилось к категории курящих. Все пациенты получали антигипертензивную терапию, однако повышение АД выше 130/80 (то есть медикаментозно не контролируемое) наблюдалось в 82,7% случаях. У 55,1% пациентов отмечалось повышение уровня общего холестерина (ОХЛ) и составляло в среднем 5,81 ммоль/л.

Клиническое исследование включало в себя изучение жалоб, анамнеза, физикального статуса. Выявлялись клинические признаки сердечной недостаточности (одышка при физической нагрузке и в покое, общая слабость, сердцебиение, «перебои» в работе сердца, застойные явления в легких, гепатомегалия, периферические отёки). ФК ХСН устанавливали в соответствии с классификацией ХСН ОССН. Для уточнения функционального класса ХСН был использован тест 6-минутной ходьбы (ТШХ), оценку тяжести ХСН проводили по шкале оценки клинического состояния больных ХСН ШОКС¹. Для изучения морфофункционального состояния сердца у пациентов использовался комплекс неинвазивных инструментальных методов исследования, включая электрокардиографию (ЭКГ), эхокардиографию (ЭХОКГ), суточное мониторирование АД (СМАД) на аппарате ABPM-05 (Медитех, Венгрия), холтеровское мониторирование ЭКГ на аппарате CardioClip (Медитех, Венгрия). Функциональное состояние почек оценивалось по уровню креатинина сыворотки крови, скорости клубочковой фильтрации (СКФ) (формула CKD-EPI), отношения альбумина к креатинину в суточной моче (АУ), а также по уровню N-ацетил-β-D-глюкозаминидазы (NAG) в моче. Суточную экскрецию альбумина до 30 мг/г принимали за нормоальбуминурию; от 30 и более считали альбуминурией (АУ)². Наличие альбуминурии рассматривали как проявление гломерулярных повреждений почек.

Определение NAG в моче проводили количественным методом с помощью иммуноферментного анализа с применением тест-системы Биохиммак. Диапазон измерений — 0,61–100 нг/мл, аналитическая чувствительность — 0,61 нг/мл. Повышение уровня NAG в моче более 3,16 нг/мл расценивали как проявление повреждения эпителия проксимальных канальцев.

Статистическая обработка проводилась с применением программ Microsoft Office Excel 2010 (Microsoft) и «STATISTICA 10.0» (StatSoft). С целью оценки характера распределения количественных показателей в группах использовали анализ нормальности распределения Колмогорова-Смирнова. При значениях p≥0,05 распределение значений показателя считалось не отличающимся от нормального.

При нормальном распределении, а также при сравнении двух независимых выборок использовали критерий Стьюдента, при отличном от нормального при сравнении двух независимых выборок использовали критерий Манна-Уитни (Вилкоксона). Различия считались статистически значимыми при р<0,05. Для ранговых признаков при анализе связей между признаками использовали критерий Фишера с расчетом χ². Корреляционный анализ проводили с помощью коэффициента Спирмена. Коэффициент корреляции (r) считали статистически значимым при р<0,05. Использовали также логистический регрессионный анализ с расчётом относительных рисков (OR) и оценкой χ²; при значении р<0,05 связь считалась статистически значимой.

Для достижения необходимой статистической мощности результатов рассчитаны минимальные объёмы выборок. Расчёт объёма выборки в группах проводили с использованием расчёта по формуле Миняева В.А. и Вишнякова Н.И.

Результаты

Превышение уровня референсных значений NAG в моче продемонстрировало тесную связь с повреждением эпителия проксимальных канальцев. В исследованной группе число больных с уровнем NAG более 3,16 нг/мл составило 96 пациентов (87,3%). Соответственно, можно предположить, что в подавляющем большинстве случаев при ХБП на фоне ИБС, ПИКС и АГ имеют место канальцевые повреждения, а не только гломерулярные.

В целом было показано, что уровни NAG и АУ тесно связаны (r=0,86, р=0,001) (рис. 1).

При анализе средних значений NAG в подгруппах больных с АУ и без неё было показано, что в подгруппе с АУ её уровень NAG в моче доходил до 11,54±2,47 нг/мл, тогда как в подгруппе без АУ он составлял 5,05±2,49 (р<0,001) (рис. 2).

Если принять среднее арифметическое NAG по основной группе 9,14 нг/мл за значение, отделяющее более выраженные (≥9,14 нг/мл) и менее выраженные проявления канальцевой дисфункции (<9,14 нг/мл), то можно с помощью логит-регрессионного анализа построить кривую вероятности выявления более выраженных канальцевых повреждений в зависимости от уровня АУ (рис. 3). А с помощью уравнения регрессии можно прогнозировать уровень NAG в моче у больного с ИБС ПИКС и ХБП при известном значении АУ, то есть прогнозировать наличие выраженных канальцевых повреждений:

где у — вероятность выраженных канальцевых повреждений (%), х — значение АУ, мг/г.

По результатам этого анализа нами была построена номограмма, упрощающая процесс расчета и позволяющая применять её в реальной клинической практике (табл. 1).

К примеру, при значении АУ в 50 мг/г риск выявления выраженных канальцевых расстройств составляет 14%, а при значении АУ в 130 мг — уже 84%.

При анализе значений ТШХ была установлена корреляционная связь между ТШХ и уровнем АУ. По мере снижения значения ТШХ происходило повышение уровня АУ (r=0,34, р<0,05), также было показано наличие корреляционной связи с уровнем креатинина крови (r=0,39, р<0,05) и СКФ (r=-0,42, р<0,05). Вместе с тем, статистически значимой корреляционной связи ТШХ с уровнем NAG в моче выявлено не было (r=0,23, р=0,07). То есть выявлена связь между ТШХ с тяжестью ХБП и клубочковыми повреждениями при ней.

Произведена оценка связи клинических проявлений ХСН по шкале ШОКС со значениями СКФ, АУ и NAG. Было показано, что повышение балла по шкале ШОКС ассоциировалось со снижением СКФ (r=-0,44, р<0,05). Значимой корреляционной связи данного параметра с АУ и NAG в моче выявлено не было (АУ - r=0,13, р=0,13, NAG - r=0,20, р=0,10).

При анализе взаимосвязи основных структурно-функциональных показателей сердца по данным эхокардиографии с параметрами, отражающими повреждение почек в основной группе были выявлены следующие особенности (табл. 2).

Фильтрационная способность почек (определяется величиной СКФ) в большей степени была связана с фракцией выброса (ФВ), показателями, отражающими размеры левого предсердия (ЛП) и левого желудочка (ЛЖ) в период диастолы (ЛП, КДР), а также с индексом массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ). То есть по мере дилатации левых отделов сердца, а также снижения систолической функции и прогрессирования гипертрофии миокарда происходит статистически значимое снижение СКФ.

Гломерулярные повреждения, проявляющиеся преимущественно АУ, и канальцевые повреждения в виде повышения уровня NAG в моче, также усугублялись по мере прогрессирования дилатации левых отделов сердца, снижения систолической функции и прогрессирования гипертрофии миокарда левого желудочка. Помимо этого, было показано, что рост значений АУ и NAG в моче ассоциировался с диастолической дисфункцией по типу замедления релаксации.

Нами предложены формулы линейной регрессии, позволяющие прогнозировать значения ФВ у больных с ИБС, ПИКС, АГ и ХБП при известных значениях NAG в моче и АУ:

Также сконструирована формула для расчёта СКФ при известной ФВ у больных с ИБС, ПИКС, АГ и ХБП:

Данные формулы имеют в большей степени научный интерес, поскольку демонстрируют силу связи между параметрами, отражающими ФВ и состояние почечного повреждения, что является доказательной основой кардио-ренальных взаимоотношений у больных с ИБС, ПИКС, АГ и ХБП.

Далее нами анализировались типы структурно-функциональной перестройки ЛЖ в их взаимосвязи с показателями, отражающими состояние почечной ткани (рис. 4).

Было показано, что значения NAG в моче и АУ были выше в подгруппе пациентов с концентрической гипертрофией. При этом значения СКФ имели тенденцию к снижению при данном типе ремоделирования, но статистически значимо не отличались от других типов ремоделирования.

В ходе анализа взаимосвязей показателей СМАД и параметров, отражающих повреждение почечной ткани, было отмечено нарастание среднесуточного САД по мере прироста уровня NAG в моче и снижения СКФ (табл. 3). Повышение уровня NAG в моче также ассоциируется с усилением вариабельности САД, ростом индекса времени гипертензии и скорости утреннего подъёма АД. Изменения значений СКФ и АУ имеют меньшее число связей с параметрами СМАД. В частности, помимо связи с уровнем среднесуточного САД, СКФ также ассоциирована со скоростью утреннего подъема САД, а АУ — с суточной вариабельностью САД и индексом времени САД. Из этого следует, что плохой контроль АГ и высокие показатели её вариабельности сопровождаются более выраженными канальцевыми повреждениями, маркером которых является повышение NAG в моче, и менее выраженными клубочковыми повреждениями.

При анализе профилей снижения АД было отмечено, что физиологический профиль («дипперы») наблюдался при более низких значениях NAG в моче в сравнении и нефизиологическими профилями («нон-дипперы» и «найт-пикеры») (табл. 4).

Следовательно, можно предположить, что именно канальцевые повреждения играют определённую роль в формировании патологических суточных профилей АГ, которые в свою очередь являются факторами риска развития сердечно-сосудистых событий. Возможно, что данная ассоциация имеет и обратный характер, подразумевая то обстоятельство, при котором гемодинамические расстройства при АГ сопровождаются более частыми канальцевыми повреждениями почечной ткани в рамках формирующейся гипертонической нефропатии.

При анализе результатов холтеровского мониторирования ЭКГ было установлено, что по мере снижения СКФ растёт вероятность выявления случаев ишемии миокарда (СИМ), а также продолжительность всех эпизодов ишемии миокарда (табл. 5). Повышение концентрации NAG в моче ассоциируется с ростом вероятности возникновения СИМ, а также продолжительности эпизодов безболевой ишемии миокарда (ББИМ). Ассоциация ангинальных коронарогенных проявлений с канальцевыми повреждениями почечной ткани свидетельствует о наличии общих механизмов повреждения миокарда и почки в рамках кардио-ренального синдрома.

Обсуждение

В исследовании было показано, что клинические проявления ХСН в большей степени ассоциированы с нарушением фильтрационной способности почек и альбуминурией, что подтверждается многочисленными исследованиями [13]. Вместе с тем, литературе встречается не так много исследований, посвящённых канальцевым повреждениям почек при ХСН [14]. Данные работы касаются преимущественно дисфункции канальцевых котранспортеров или рецепторов к натрий-уретическому гормону [15]. Нами было показано, что канальцевые нарушения в виде роста уровня NAG в моче ассоциируются с изменениями левых отделов сердца, проявляющимися процессами дилатации гипертрофии. Важным является анализ связи различных проявлений почечного повреждения с проявлениями АГ. В частности, высокая вариабельность АД, худший контроль при применении антигипертензивной терапии и высокая скорость утреннего подъёма АД в большей степени связаны именно с канальцевыми повреждениями. Также с канальцевыми повреждениями в большей степени связано возникновение патологического профиля АГ. В литературе имеются работы, посвящённые исследованию канальцевой дисфункции при АГ, и в основном они демонстрируют её связь с АГ [16]. Вместе с тем исследований, посвящённых анализу кардио-ренальных взаимоотношений при АГ, отличающейся высокой вариабельностью, практически нет.

При исследовании результатов холтеровского мониторирования ЭКГ было показано, что и гломерулярные и канальцевые повреждения ассоциируются с более частым выявлением случаев ишемии миокарда (СИМ), однако гломерулярные повреждения ассоциируются с повышением продолжительности всех ишемических эпизодов, а канальцевые — только эпизодов безболевой ишемии миокарда. Известно, что без болевая ишемия миокарда в целом чаще наблюдается при ХБП, при этом ХБП является ещё и фактором риска смерти этих пациентов [17][18]. Однако дифференцированный подход с выяснением преимущественно поражающихся структур не проводилось.

Выводы

Канальцевые повреждения в виде повышения уровня NAG в моче, клубочковые повреждения в виде АУ и снижение фильтрационной способности почек (снижение СКФ) при ХБП ассоциируются с процессами ремоделирования миокарда у больных с ИБС, ПИКС и АГ в равной мере, однако высокая вариабельность АГ, патологические суточные профили АГ в большей степени ассоциируются с наличием канальцевых повреждений, вместе с тем возникновение эпизодов ишемии миокарда и продолжительность безболевой ишемии — с наличием клубочковых и канальцевых повреждений.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.