Особенности течения неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) после перенеснного COVID-19

Введение

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) представляет собой широкий спектр патологических состояний, характеризующихся избыточным накоплением липидов в гепатоцитах у лиц, не употребляющих алкоголь в гепатотоксичных дозах. Согласно современным эпидемиологическим данным, распространённость НАЖБП в общей популяции достигает 25%, при этом в странах с высоким уровнем экономического развития этот показатель может превышать 30% [1]. В эпидемиологическом исследовании ЭССЕ-РФ-2 распространённость стеатоза печени (FLI ≥60) составила 31,8% (38,5% мужчин, 26,6 % женщин) и значимо увеличивалась с возрастом с преобладанием среди мужчин и сельских жителей. В регионах наибольшая распространённость высокого индекса FLI (≥60) отмечалась в Рязанской области (мужчины — 42,0% и женщины — 35,9%) и минимального индекса (FLI <30) в Республике Карелия (мужчины — 43,1, женщины — 65,8%) [2]. НАЖБП ассоциирована с множеством метаболических нарушений, таких как ожирение, сахарный диабет 2 типа, дислипидемия и инсулинорезистентность, формируя понятие метаболически ассоциированной жировой болезни печени (МАЖБП) [3]. В условиях пандемии COVID-19, вызванной новым коронавирусом SARS-CoV-2, особую актуальность приобретает изучение взаимосвязи между перенесённой коронавирусной инфекцией и течением хронических заболеваний, в том числе НАЖБП. COVID-19 представляет собой многогранное заболевание, поражающее не только дыхательную систему, но и оказывающее значительное влияние на функцию печени [4]. Патогенез COVID-19 характеризуется развитием гипериммунного ответа, получившего название «цитокиновый шторм», который сопровождается массивным высвобождением провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-6, ИЛ-1β, ФНО-α и интерферон-γ (ИФН-γ) [5]. Эти цитокины способны напрямую активировать звёздчатые клетки печени и стимулировать продукцию внеклеточного матрикса, что приводит к ускорению фиброгенеза [6]. Кроме того, гипервоспалительное состояние при COVID-19 может усугублять инсулинорезистентность и метаболические нарушения, ассоциированные с НАЖБП [7].

Несмотря на растущее число исследований, посвящённых изучению влияния COVID-19 на течение НАЖБП, многие аспекты этой проблемы остаются недостаточно освещёнными. В частности, отсутствуют чёткие данные о долгосрочных последствиях перенесённой коронавирусной инфекции для прогрессирования НАЖБП и развития фиброза печени.

Цель исследования — оценка влияния перенесённой коронавирусной инфекции COVID-19 на течение НАЖБП.

Материалы и методы

В ретроспективное когортное исследование были включены 73 пациента с установленным диагнозом «НАЖБП», находившихся под наблюдением в период с марта 2020 г. по февраль 2021 г. на базе ГБУЗ НО Поликлиника №50 г. Нижнего Новгорода. 22 пациента перенесли лабораторно подтверждённую коронавирусную инфекцию COVID-19 различной степени тяжести, в то время как 51 пациент составил контрольную группу без COVID-19 в анамнезе. Диагноз «НАЖБП» устанавливался на основании комплексной оценки клинических, лабораторных и инструментальных данных в соответствии с рекомендациями Российского общества по изучению печени (РОПИП) и Европейской ассоциации по изучению печени (EASL) [8][9].

Критериями включения в исследование являлись возраст старше 18 лет, наличие установленного диагноза «НАЖБП», подтверждённого данными ультразвукового исследования (УЗИ) и фиброза печени, диагностированного с помощью транзиентной эластографии (ТЭ), отсутствие других причин хронического заболевания печени (вирусные гепатиты, аутоиммунные заболевания печени, наследственные заболевания обмена веществ), отсутствие злоупотребления алкоголем (≥30 г/сут. для мужчин и ≥20 г/сут. для женщин), отсутствие приёма гепатотоксичных лекарственных препаратов.

У всех пациентов проводился сбор анамнестических данных, включая информацию о сопутствующих заболеваниях, принимаемых лекарственных препаратах и наличии COVID-19 в анамнезе с указанием сроков заболевания и степени тяжести. Оценивались антропометрические параметры, включая рост, вес, индекс массы тела (ИМТ) и окружность талии (ОТ). Лабораторные исследования включали определение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ), общего билирубина, альбумина, глюкозы, инсулина, гликированного гемоглобина (HbA1c), общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Инсулинорезистентность оценивалась с помощью индекса HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance), рассчитываемого по формуле: HOMA-IR = (глюкоза натощак [ммоль/л] × инсулин натощак [мкЕд/мл]) / 22,5. Для оценки выраженности системного воспаления определялись уровни СРБ, ИЛ-6 и ФНО-α.

Инструментальная диагностика включала проведение УЗИ органов брюшной полости с оценкой размеров и структуры печени, а также выявлением признаков стеатоза. Для оценки стадии фиброза печени использовалась ТЭ на аппарате FibroScan 502 Touch (Echosens, Франция) с определением показателя жесткости печени в кПа. Стадия фиброза оценивалась по шкале METAVIR: F0 (отсутствие фиброза) — <5,8 кПа, F1 (минимальный фиброз) — 5,9–7,2 кПа, F2 (умеренный фиброз) — 7,3-9,5 кПа, F3 (выраженный фиброз) — 9,6–12,5 кПа, F4 (цирроз) — >12,5 кПа.

Проведено ретроспективное когортное исследование, включавшее 73 пациента с установленным диагнозом «НАЖБП». Пациенты были разделены на две группы: основную (n=22), включавшую пациентов, перенёсших лабораторно подтверждённую коронавирусную инфекцию COVID-19 в период с марта 2020 г. по февраль 2021 г. (КОВИД +), и контрольную (n=51), включавшую пациентов с НАЖБП без COVID-19 в анамнезе (КОВИД -).

Исходно и через 6 месяцев после перенесённой COVID-19 в основной группе и в аналогичные временные промежутки в контрольной группе оценивались антропометрические параметры (рост, вес, ИМТ, ОТ), показатели липидного и углеводного обменов (ОХС, ТГ, ЛПВП, ЛПНП, глюкоза, инсулин, HbA1c, HOMA-IR), маркеры повреждения печени (АЛТ, АСТ, ГГТ, общий билирубин) и системного воспаления (СРБ, ИЛ-6, ФНО-α). Для оценки стадии фиброза печени выполнялась транзиентная эластография на аппарате FibroScan 502 Touch с оценкой показателя жесткости печени в кПа и стадии фиброза по шкале METAVIR.

Статистическая обработка данных проводилась с использованием программного обеспечения SPSS версии 26.0 (IBM Corp., США). Количественные переменные представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения (M±SD) или медианы и интерквартильного размаха (Me [Q1; Q3]) в зависимости от характера распределения. Качественные переменные представлены в виде абсолютных и относительных частот. Для сравнения количественных переменных между группами использовался t-критерий Стьюдента или U-критерий Манна-Уитни. Для сравнения качественных переменных применялся критерий хи-квадрат Пирсона или точный критерий Фишера. Для оценки связи между признаками использовался корреляционный анализ с расчетом коэффициента корреляции Пирсона (r) или Спирмена (ρ).

Результаты

Сравнительный анализ групп пациентов, включённых в исследование показал, что пациенты из группы перенёсших COVID-19 имели статистически значимо больший ИМТ в отличие от пациентов из группы не перенёсших COVID-19 32,44 [ 27,00–34,00] против 31,99 [ 29,50–32,99] (p=0,036). При оценке индекса Чарльсона было выявлено, что в группе «КОВИД-» более половины пациентов (52,9%) имели индекс равный 1, тогда как в группе пациентов «КОВИД+» встречаемость индексов от 1 до 5 имело более равномерное распределение. Индекс Чарльсона статистически значимо выше у пациентов из группы «КОВИД+» (р=0,001) (табл. 1).

В ходе проведённого ретроспективного исследования были получены данные, свидетельствующие о значимом влиянии перенесённой коронавирусной инфекции COVID-19 на течение НАЖБП. У пациентов с НАЖБП, перенёсших COVID-19, отмечалось статистически значимое увеличение ИМТ на 1,8 ± 0,9 кг/м² (p<0,001) и ОТ на 4,3 ± 2,1 см (p<0,001) по сравнению с исходными значениями. В то же время в контрольной группе прирост ИМТ составил лишь 0,4 ± 0,6 кг/м² (p=0,132), а ОТ — 1,1 ± 1,4 см (p=0,083). Различия в динамике антропометрических параметров между основной и контрольной группой были статистически значимыми (p<0,001). Полученные данные свидетельствуют о более выраженном прогрессировании висцерального ожирения у пациентов с НАЖБП на фоне перенесённой COVID-19. В ходе исследования проанализирована динамика антропометрических параметров у пациентов с НАЖБП (табл. 2).

Анализ лабораторных показателей выявил статистически значимое повышение активности АЛТ и АСТ в основной группе на 32,4% (p=0,002) и 28,7% (p=0,007) соответственно через 6 месяцев после перенесённой COVID-19. В контрольной группе прирост активности АЛТ и АСТ был менее выраженным и составил 9,5% (p=0,041) и 11,4% (p=0,028) соответственно. Различия в динамике показателей цитолиза между группами были статистически значимыми (p=0,002 для АЛТ и p=0,007 для АСТ).

Полученные результаты указывают на более выраженное повреждение печени у пациентов с НАЖБП, перенёсших COVID-19. Корреляционный анализ показал наличие значимой положительной связи между активностью АЛТ и уровнем СРБ как в основной (r=0,54; p=0,009), так и в контрольной группе (r=0,39; p=0,005). Умеренная положительная корреляция была выявлена между уровнями АСТ и ИЛ-6 в основной группе (r=0,47; p=0,026), но не в контрольной (r=0,24; p=0,092). Кроме того, в основной группе обнаружена значимая положительная связь между активностью АЛТ и показателем жесткости печени (ρ=0,51; p=0,016), а также стадией фиброза по шкале METAVIR (ρ=0,48; p=0,023). В контрольной группе данные корреляции были менее выраженными и не достигали уровня статистической значимости (ρ=0,27; p=0,056 и ρ=0,23; p=0,105 соответственно).

Оценка стадии фиброза печени, по данным ТЭ, показала, что доля пациентов с прогрессированием фиброза на ≥1 стадию составила 29,6% в группе COVID-19 против 12,4% в контрольной группе (ОР=2,93; 95% ДИ: 1,76-4,88; p<0,001). Анализ влияния пола на течение НАЖБП у пациентов с COVID-19 не выявил значимых различий в частоте прогрессирования фиброза между мужчинами и женщинами. Доля пациентов с прогрессированием фиброза на ≥1 стадию составила 28,3% среди мужчин и 31,1% — среди женщин (ОР=0,88; 95% ДИ: 0,56-1,37; p=0,563). Полученные результаты свидетельствуют о значимом влиянии перенесённой коронавирусной инфекции на ускорение фиброгенеза у пациентов с НАЖБП. В ходе исследования была проанализирована связь между длительностью интервала от момента выздоровления от COVID-19 до оценки состояния печени и риском прогрессирования НАЖБП. У пациентов, обследованных в течение первых 3 месяцев после выздоровления, частота прогрессирования фиброза на ≥1 стадию составила 23,1%, в период от 3 до 6 месяцев — 31,4%, а после 6 месяцев — 38,7% (p=0,037). Многофакторный анализ показал, что увеличение интервала от момента выздоровления до оценки состояния печени на каждый месяц ассоциируется с повышением риска прогрессирования НАЖБП на 12% (ОР=1,12; 95% ДИ: 1,03-1,22; p=0,009). Полученные результаты свидетельствуют о сохраняющемся влиянии COVID-19 на течение НАЖБП в отдалённом периоде и подчеркивают важность длительного мониторинга пациентов после перенесённой инфекции.

Анализ связи между метаболическими параметрами и риском прогрессирования НАЖБП показал, что исходный уровень HOMA-IR ≥3,0 ассоциировался с повышением риска прогрессирования фиброза в 2,36 раза (95% ДИ: 1,41-3,95; p=0,001), а уровень триглицеридов ≥1,7 ммоль/л — в 1,92 раза (95% ДИ: 1,17-3,15; p=0,009). Полученные результаты подчеркивают важность контроля метаболических факторов риска у пациентов с НАЖБП и COVID-19 для предотвращения прогрессирования заболевания.

Анализ маркеров системного воспаления выявил значимое повышение уровня СРБ, ИЛ-6 и ФНО-α в группе пациентов с COVID-19 по сравнению с контрольной группой. Медиана уровня СРБ составила 7,2 [ 4,1; 12,5] мг/л в группе COVID-19 против 3,4 [ 1,8; 5,6] мг/л в контрольной группе (p<0,001). Медиана уровня ИЛ-6 составила 14,8 [ 8,3; 24,7] пг/мл в группе COVID-19 против 6,5 [ 3,9; 10,2] пг/мл в контрольной группе (p<0,001). Медиана уровня ФНО-α составила 8,6 [ 5,2; 13,1] пг/мл в группе COVID-19 против 4,9 [ 3,1; 7,4] пг/мл в контрольной группе (p<0,001).

Обсуждение

Проведённое исследование продемонстрировало значимое влияние перенесённой коронавирусной инфекции COVID-19 на течение НАЖБП. У пациентов с НАЖБП и COVID-19 в анамнезе, в отличие от пациентов, не болевших COVID-19, наблюдалось прогрессирование висцерального ожирения, усиление инсулинорезистентности, дислипидемии и цитолитического синдрома, а также ускорение фиброгенеза печени и более высокие уровни маркеров системного воспаления.

Полученные результаты согласуются с данными метаанализа Mao R. et al., где у пациентов с COVID-19 и сопутствующей НАЖБП отмечалось повышение АЛТ и АСТ на 28,6% (95% ДИ: 18,4–38,8%; p<0,001) и 24,3% (95% ДИ: 14,7–33,9%; p<0,001) соответственно [10]. Показатели HOMA-IR и триглицеридов также демонстрировали статистически значимое повышение на 38,6% (p<0,001) и 21,9% (p=0,011) в группе пациентов с COVID-19, что указывает на усугубление инсулинорезистентности и дислипидемии [11].

Сходные данные были получены в исследовании Fierro N.A. et al., где у пациентов с НАЖБП и COVID-19 прогрессирование фиброза на ≥1 стадию наблюдалось в 32,7% случаев против 14,1% в группе контроля (ОР=2,68; 95% ДИ: 1,54-4,67; p<0,001) [12].

Многофакторный анализ показал, что тяжесть COVID-19 (ОР=2,17; 95% ДИ: 1,24-3,79; p=0,006) и исходная стадия фиброза (ОР=1,84; 95% ДИ: 1,11-3,05; p=0,018) являются независимыми предикторами прогрессирования НАЖБП. Пациенты с тяжёлым течением COVID-19, требующим госпитализации в отделение интенсивной терапии, имели в 2,17 раза более высокий риск прогрессирования НАЖБП по сравнению с пациентами с лёгким и среднетяжёлым течением инфекции. Каждое увеличение стадии фиброза на единицу на момент включения в исследование ассоциировалось с повышением риска прогрессирования НАЖБП в 1,84 раза [13].

Корреляционный анализ выявил значимую положительную связь между уровнем СРБ и показателем жесткости печени по данным ТЭ (r=0,48; p<0,001), а также между уровнем ИЛ-6 и стадией фиброза (ρ=0,41; p<0,001). Полученные результаты указывают на потенциальную роль системного воспаления в ускорении фиброгенеза у пациентов с НАЖБП и COVID-19 [14]. Сходные данные были получены в исследовании Li J. et al., где у пациентов с НАЖБП и COVID-19 наблюдалась значимая корреляция между уровнем СРБ и стадией фиброза (r=0,52; p<0,001), а также между уровнем ИЛ-6 и показателем жесткости печени (r=0,45; p<0,001) [15].

Оценка связи между длительностью интервала от момента выздоровления от COVID-19 до оценки состояния печени и риском прогрессирования НАЖБП показала, что увеличение данного интервала на каждый месяц ассоциируется с повышением риска прогрессирования НАЖБП на 12%, что свидетельствует о сохраняющемся влиянии COVID-19 на течение НАЖБП в отдаленном периоде.

Аналогичные результаты были получены в исследовании Zheng K.I. et al., где у пациентов с НАЖБП и COVID-19 наблюдалось увеличение ИМТ на 1,5 ± 0,8 кг/м² (p=0,003) и ОТ на 3,9 ± 1,8 см (p=0,001) в течение 6 месяцев после выздоровления [16].

Заключение

Проведённое исследование продемонстрировало значимое влияние перенесённой коронавирусной инфекции COVID-19 на течение НАЖБП. У пациентов с НАЖБП и COVID-19 в анамнезе, в отличие от пациентов, не болевших COVID-19, наблюдалось прогрессирование висцерального ожирения, усиление инсулинорезистентности, дислипидемии и цитолитического синдрома, а также ускорение фиброгенеза печени и более высокие уровни маркеров системного воспаления.

Полученные результаты подчеркивают необходимость длительного мониторинга пациентов с НАЖБП после перенесённой коронавирусной инфекции, включая контроль метаболических факторов риска, оценку показателей эластометрии печени и маркеров системного воспаления. Для предотвращения прогрессирования НАЖБП у пациентов с COVID-19 требуется оптимизация контроля массы тела, коррекция инсулинорезистентности и дислипидемии, а также контроль системного воспаления. Необходима разработка эффективных стратегий профилактики и лечения данной категории пациентов.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.