Особенности острой декомпенсации сердечной недостаточности у пациентов с сахарным диабетом 2 типа при анемии и латентном железодефиците

Введение

При обсуждении проблем формирования острой декомпенсации хронической сердечной недостаточности (ОДСН) в настоящее время одним из дискуссионных вопросов остается вопрос о вкладе анемии и латентного железодефицита (ЛЖД) в развитие данной патологии. Одни авторы считают, что анемия и ЛЖД являются независимыми факторами риска развития ОДСН, другие утверждают, что анемия и ЛЖД — лишь маркеры тяжести хронической сердечной недостаточности (ХСН), которые опосредуют её прогрессирование и способствуют неблагоприятным исходам [1].

Данные о распространённости анемического синдрома среди пациентов с ХСН противоречивы. В литературе встречаются различные показатели частоты встречаемости анемии, диапазон которых варьируется в широких пределах — от 9 до 70% [2]. Вариабельна и частота регистрации ЛЖД. Практически у каждого второго пациента с ХСН выявляется ЛЖД, а среди госпитализированных по поводу ОДСН его распространённость достигает 80% [3].

На фоне высокой распространённости анемического синдрома у больных с ХСН до сих пор ведётся дискуссия о взаимосвязи между недостаточностью кровообращения, анемией и другими коморбидными состояниями. Ряд авторов выделяет два основных патогенетических механизма развития анемии при сердечной недостаточности — дефицит железа и анемия воспаления (анемия хронических заболеваний) [4].

Анализ отечественной и зарубежной литературы показывает малоизученность вопросов анемии и ЛЖД у пациентов с ОДСН, в том числе на фоне сахарного диабета (СД) 2 типа [5]. В последнее время появляется информация о том, что тяжесть ХСН, оцениваемая по функциональному классу и уровню NT-proBNP, оказалась мощным и независимым предиктором нарушений обмена железа [6].

Цель исследования — оценить вклад анемии и ЛЖД в формирование ОДСН у пациентов с СД 2 типа в анамнезе.

Материалы и методы

Исследование было проведено в соответствии с требованиями надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинской Декларации. До начала проведения исследования получено одобрение локального Этического комитета. Всеми пациентами до включения в исследование было подписано добровольное информированное согласие.

Проведено клиническое выборочное одномоментное нерандомизированное исследование.

На протяжении 12 месяцев на базе кардиологического отделения многопрофильного лечебно-профилактического учреждения было обследовано 98 пациентов с ОДСН, среди которых 47 (48%) больных страдали СД 2 типа. Среди пациентов с нарушением углеводного обмена у 14 (29,8%) пациентов верифицирован анемический синдром.

Критериями включения в исследование стали ОДСН, ХСН и СД в анамнезе, подписание добровольного информированного согласия.

Критерии невключения были следующие: острая сердечная недостаточность (кардиогенный шок, отёк лёгких), правожелудочковая недостаточность, хроническое лёгочное сердце, острые тромбоэмболические осложнения, расслаивающая аневризма или диссекция аорты, острые клапанные нарушения (отрыв хорды и т.п.), ОКС, инсульт или транзиторная ишемическая атака, большое хирургическое вмешательство давностью менее месяца, СД 1 типа и другие специфические формы диабета, СД 2 типа, впервые диагностированный, предиабет, травмы сердца, инфекционный эндокардит и некоронарогеные заболевания миокарда, клапанные пороки сердца, острые гепатиты и декомпенсация цирроза печени, терминальная хроническая болезнь почек (ХБП); клиренс креатинина <15 мл/мин. на момент поступления, диализ или трансплантации почек в анамнезе, терминальная печёночная недостаточность (Чайлд-Пью категории С) на момент поступления, нарушения функции щитовидной железы, онкологические заболевания давностью менее 5 лет, отёчный синдром экстракардиальной патологии, В₁₂/фолиево-дефицитные анемии, гипо- и апластические анемии, острые анемии, связанные с кровопотерей, потребность в гемотрансфузионной терапии, лечение препаратами эритропоэтина, лечение препаратами витамина В12 и фолиевой кислоты, специфическое лечение гипо- и апластических анемий, снижение лейкоцитов <4,5×10⁹л, снижение лимфоцитов <24%, снижение тромбоцитов <100×10⁹л, необходимость в проведении дифференциального диагноза анемии, деменция и психические заболевания, препятствующие подписанию информированного согласия.

Регистрация пациентов осуществлялась последовательно. Полное клиническое обследование включенных больных проводилось в течение 24–48 часов с момента поступления в стационар.

Диагностика ОДСН и ХСН в анамнезе проводилась в соответствии с рекомендациями Российского кардиологического общества, Российского Общества специалистов по сердечной недостаточности, Европейского общества кардиологов (2016, 2018, 2020, 2021).

СД 2 типа в анамнезе верифицировали по данным официальных медицинских документов пациентов в соответствии с критериями Всемирной организации здравоохранения и Российской ассоциации эндокринологов (1999, 2006, 2019).

Верификация анемии проводилась по показателям гемоглобина и гематокрита в крови в соответствие с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения (2011); наличие ЛЖД подтверждали снижением уровня ферритина <100 нг/мл или при показателях ферритина 100-299 нг/мл в сочетании с коэффициентом насыщения трансферрина железом (КНТЖ) <20% (Консенсус Европейского общества кардиологов, 2018).

Согласно дизайну исследования, было обследовано 47 больных с ОДСН, ХСН и СД 2 типа в анамнезе, которые в зависимости от наличия или отсутствия железодефицитной анемии или анемии хронических состояний были разделены на две группы: в первую группу были включены 33 (70,2%) больных без признаков анемического синдрома, во вторую группу — 14 (29,8%) пациентов, у которых была верифицирована анемия.

Для комплексной оценки степени выраженности клинического застоя использовались различные шкалы, такие как шкала клинической оценки застоя консенсусного документа Ассоциации специалистов по сердечной недостаточности ЕОК (HFA) [7], шкала застоя Composite congestion score [8], шкала Orthodema [9].

По данным эхокардиографии (ЭхоКГ) проведена оценка функционально-структурных изменений сердца с использованием прибора VIVID 7 (GE Healthcare, США) по стандартной методике, принятой Российским и международными обществами по эхокардиографии.

N-терминальный фрагмент мозгового натрийуретического пропептида (Nt-proBNP) в крови определяли методом иммуноферментного анализа ELISA на анализаторе Expert Plus Microplate reader ("Biochrom Ltd.", Великобритания) с использованием набора реагентов «Nt-proBNP – ИФА – БЕСТ» (Россия, Новосибирск). Для диагностики ОДСН независимо от наличия фибрилляции предсердий считали показатель NT-proBNP >450 пг/мл для больных младше 50 лет, >900 пг/мл — для больных в возрасте 50–75 лет и >1800 пг/мл — для больных старше 75 лет.

Диагноз ХБП верифицировали в соответствии с критериями KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes, 2012).

Для оценки клубочковой фильтрации почек, кроме сывороточного креатинина, определяли концентрацию цистатина С в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа ELISA на анализаторе Expert Plus Microplate reader ("Biochrom Ltd.", Великобритания) с использованием набора реагентов «Цистатин С – ИФ-БЕСТ» («Вектор Бест», Россия, Новосибирск).

Для оценки функции почечных канальцев определяли концентрацию липокалина, ассоциированного с желатиназой нейтрофилов (Neutrophil Gelatinase Associated Lipocalin – NGAL) в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа ELISA на анализаторе Expert Plus Microplate reader ("Biochrom Ltd.", Великобритания) с использованием набора «NGAL ELISA TEST KIT» («Hycult Biotech», Нидерланды).

Функциональное состояние артерий определялось с помощью прибора «Arteriograph 24 Tensiomed» (Венгрия).

Статистическую обработку осуществляли при помощи программы STATISTICA 12.0. Расчет размера выборки осуществлялся с помощью online-калькуляторов расчёта ошибки выборки и расчёта достаточного размера выборки [https://www.aatc.top/raschet-oshibki-vyborki]. При проведении статистической обработки данных и проверке нулевых гипотез критическое значение уровня статистической значимости принималось равным 0,05. Нормальность распределения оценивалась с применением критериев Колмогорова-Смирнова и Шапиро-Уилка. В виде средних арифметических и среднеквадратических отклонений среднего (M±SD) или медианы, нижнего и верхнего квартилей (Med [ ]) были представлены количественные признаки. Проведён расчёт абсолютной частоты проявления признака, частоты проявления признака в процентах (%) для качественных признаков. Статистическая обработка материала для показателей, распределение которых отлично от нормального, проводилась с использованием критерия Мана-Уитни для количественных показателей; для оценки качественных показателей использовался критерий χ2 с поправкой Йейтса на непрерывность или критерий Фишера при n <5. Исследование взаимосвязи между количественными признаками проводили на основе ранговых коэффициентов корреляции Спирмена. Предложенный А.А. Чупровым коэффициент взаимной сопряжённости был использован для оценки взаимосвязи качественных признаков.  Интерпретация полученных значений статистических критериев взаимосвязи проводилась согласно рекомендациям Rea & Parker. За критический уровень достоверности нулевых гипотез при исследовании взаимосвязи был принят уровень p <0,05.  Отношения шансов (ОШ) и относительный риск (ОР), 95% доверительный интервал (ДИ) для этих показателей были определены с помощью построения таблиц сопряжённости.

Результаты

В табл. 1 продемонстрированы особенности анемического синдрома и ЛЖД у больных ОДСН с анемией на фоне ХСН и СД 2 типа в анамнезе.

Частота встречаемости анемии у больных ОДСН и СД 2 типа составила 29,8%, из них у 2 (14,3%) больных анемия хронических состояний. В группе больных без анемии у 17 (51,5%) пациентов был определен ЛЖД без анемии.

У больных с ОДСН и анемией на фоне ХСН и СД 2 типа в анамнезе средние значения гемоглобина (p <0,001), гематокрита (p <0,001), сывороточного железа (p <0,001), ферритина (p<0,001),  коэффициента НТЖ (p<0,001) были статистически значимо ниже, а коэффициенты ОЖСС (p <0,001) и трансферрина (p<0,001) — выше, чем в группе больных без анемического синдрома. Статистически значимых различий между группами не было выявлено по частоте ЖД и КНЖТ <20% (p=0,161 и p=0,768 соответственно).

При проведении корреляционного анализа были получены прямые, сильной степени зависимости, статистически значимые взаимосвязи частоты развития анемии (коэффициент Чупрова 0,404; р <0,05),  выявления ферритина < 100 нг/мл (коэффициент Чупрова 0,474; р <0,05) с частотой развития ОДСН  у больных ХСН и СД 2 типа в анамнезе.

В табл. 2 приведены данные анамнеза пациентов с ОДСН при СД 2 типа на фоне выявленной анемии при госпитализации.

По данным табл. 2 видно, что развитию ОДСН в группе пациентов с верифицированной анемией статистически чаще способствовали ИБС и инфаркт миокарда (ИМ) в анамнезе (p=0,017 и p=0,038 соответственно), а также наличие фибрилляции предсердий (ФП) с ЧСС при поступлении более 110 уд./мин. (p=0,025).

При проведении корреляционного анализа   были получены следующие данные: выявлены прямые, сильной и средней степени зависимости, статистически значимые взаимосвязи частоты ИБС (коэффициент Чупрова 0,403; р <0,05) и ИМ в анамнезе (коэффициент Чупрова 0,350; р <0,05), ФП с ЧСС >110 уд./мин. при поступлении (коэффициент Чупрова 0,381; р <0,05) с частотой развития ОДСН  у больных анемией на фоне ХСН и СД 2 типа в анамнезе.

В табл. 3 представлена сравнительная оценка клинических и эхокардиографических характеристик пациентов, соответствующих ОДСН, в зависимости от наличия/отсутствия у них анемического синдрома.

Частота развития и степень выраженности симптомов застоя по трём шкалам выше среди пациентов с ОДСН и анемией на фоне ХСН и СД 2 типа в сравнении с больными без анемического синдрома.  Показатели ЧСС и ЧДД во второй группе статистически значимо выше в сравнении с первой группой (p=0,005 и p=0,021 соответственно), преобладает гемодинамический фенотип «влажный/теплый» (92,6%) (p=0,019). SpO₂ в группе с подтверждённой анемией была статистически значимо ниже в сравнении с группой без анемического синдрома (р=0,043).

У 78,6% больных второй группы определена промежуточная и сохраненная фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) без статистически значимых различий между группами (p=0,481 и p=0,727 соответственно). В группе больных ОДСН и анемией были статистически значимо выше показатели ММЛЖ (p=0,041), ИММЛЖ (p=0,045 и p=0,032 соответственно), частоты выявления ГЛЖ (p=0,041), выраженность ДД ЛЖ (p <0,001), концентрация Nt-proBNP в крови (p=0,047).

При проведении корреляционного анализа была получена прямая, средней степени зависимости, статистически значимая взаимосвязь частоты ГЛЖ (коэффициент Чупрова 0,227; р <0,05) и концентрации калия в крови > 5  ммоль/л (коэффициент Чупрова 0,347; р <0,05) с частотой развития ОДСН  у больных анемией на фоне ХСН и СД 2 типа в анамнезе.

Некоторые лабораторные и инструментальные показатели, отражающие степень нарушения углеводного обмена, неспецифического воспаления, а также функциональное состояние органов- мишеней у пациентов с ОДСН по группам сравнения проанализированы в табл. 4.

При наличии анемии у пациентов с ОДСН на фоне ХСН и СД 2 типа отмечаются статистически значимо более высокие показатели сывороточного креатинина (p=0,048) и цистатина С в крови (p=0,038) и, соответственно, более низкая СКФcre, основанная на определении креатинина (p=0,004), и СКФcys, основанная на определении цистатина С (p=0,029). Экскреция альбумина/белка с мочой, определённая по показателю UACR в утренней порции мочи (p <0,001), а также частота её регистрации >30 мг/г (p=0,023) были статистически значимо выше в группе больных с анемией в сравнении с группой пациентов без анемического синдрома. Канальцевая дисфункция, оценённая по концентрации NGAL в крови, более выражена у пациентов второй группы. Уровень NGAL (p=0,003) и частота его регистрации более 106 нг/мл (p=0,040) были статистически значимо выше в группе пациентов с ОДСН и анемией на фоне ХСН и СД 2 типа в анамнезе в сравнении с группой пациентов без анемического синдрома. В целом частота встречаемости ХБП, определяемой в соответствии с диагностическими критериями KDIGO, у больных ОДСН на фоне ХСН и СД 2 типа в анамнезе выявляется статистически чаще у больных с анемией и составляет 92,8%, в сравнении с пациентами без анемического синдрома (54,5%, p=0,028).

AIXao у пациентов с ОДСН на фоне СД 2 типа и анемии был статистически значимо выше и почти в 2 раза превосходит значения данного показателя в сравнении с группой больных без анемического синдрома (р=0,011). PWVao и её частота регистрации >7,8 м/с также были статистически значимо выше во второй группе, чем в первой группе (p=0,009 и p=0,001 соответственно).

У больных ОДСН и анемией статистически значимо выше уровень HbA1c (p <0,001), частота глюкозы плазмы крови натощак <6 ммоль/л (p=0,031) и ниже частота достижения целевого уровня HbA1c (p=0,041)  в сравнении с группой больных без анемического синдрома.

У больных ОДСН и анемией статистически значимо выше концентрация С-реактивного белка в крови в сравнении с пациентами без анемического синдрома (p=0,029).

При проведении корреляционного анализа были получены прямые, сильной и средней степени зависимости, статистически значимые взаимосвязи частоты уровня гликемии натощак <6 ммоль\л (коэффициент Чупрова 0,381; р <0,05), недостижения целевого уровня HbA1c (коэффициент Чупрова 0,324; р <0,05), увеличения С-реактивного белка >10 мг/л (коэффициент Чупрова 0,429; р <0,05), частоты верификации ХБП, определяемой по диагностическим критериями KDIGO, (коэффициент Чупрова 0,370; р <0,05), UACR >30  мг/г (коэффициент Чупрова 0,380; р <0,05), NGAL >106 нг/мл (коэффициент Чупрова 0,348; р <0,05) и регистрации PWVao >7,8 м/с (коэффициент Чупрова 0,569; р <0,05) и с частотой развития ОДСН  у больных анемией на фоне ХСН и СД 2 типа в анамнезе.

При развитии анемии у больных ХСН и СД 2 типа в анамнезе ОШ и ОР развития ОДСН увеличиваются в 5,6 (95% ДИ 1,1; 14,9) и 2,4 (95% ДИ 1,5; 3,9) раза соответственно, снижение концентрации ферритина менее 100 нг/мл в 9,8 (95% ДИ 1,9;58,3) и 2,9 (95% ДИ 1,4;4,5) раза соответственно. ИМ в анамнезе у больных анемией на фоне ХСН и СД 2 типа увеличивает ОШ и ОР развития ОДСН в 5,0 (95% ДИ 1,1; 24,9) и 2,1 (95% ДИ 1,0; 3,5) раза, наличие ФП при поступлении, при ЧСС >110 ударов в минуту — в 5,6 (95% ДИ 1,2;27,7) и 2,7 (95% ДИ 1,1;5,3) раза, ХБП — в 10,8 (95% ДИ 1,2; 251,1) и 1,7 (95% ДИ 1,1; 1,9) раза соответственно.

ОШ и ОР развития ОДСН у больных анемией на фоне ХСН и СД 2 типа в анамнезе при наличии гликемии натощак менее 6 ммоль/л увеличиваются в 8,6 (95% ДИ 1,2; 79,3) и 5,9 (95% ДИ 1,1; 42,2) раза соответственно, недостижение целевого уровня HbA1c — в 6,3 (95%ДИ 1,1;48,8) и 3,6 (95%ДИ 1,0; 21,8) раза, увеличение концентрации С-реактивного белка более 10 мг/л – в 12,0 (95%ДИ 2,0; 94,5) и 2,6 (%% ДИ 1,4; 3,4) раза соответственно, увеличение показателя UACR > 30 мг/г — в 5,7 (95% ДИ 1,2;29,1) и 2,4 (95% ДИ 1,1;4,0) раза, NGAL >106 нг/мл — в 4,8 (95% ДИ 1,1; 23,0) и 2,4 (95% ДИ 1,0; 4,5) раза соответственно.

Развитие ГЛЖ увеличивает ОШ и ОР развития ОДСН у пациентов с анемией на фоне ХСН и СД 2 типа в анамнезе в 6,4 (95% ДИ 1,1; 48,8) и 1,8 (95% ДИ 1,0; 2,2) раза соответственно, при регистрации PWVao >7,8 м/с — в 18,7 (95% ДИ 2,9; 155,8) и 3,5 (95% ДИ 1,8; 5,0) раза соответственно. 

Обсуждение

Распространённость анемии и ЛДЖ среди пациентов, госпитализированных в кардиологический стационар по поводу ОДСН на фоне СД 2 типа, достаточно высока. В нашей работе каждый третий пациент имел анемию, причем в 80% случаев — по причине железодефицита, а ЛЖД был выявлен у каждого второго больного. Некоторые источники демонстрируют схожие данные. В исследовании Silverberg, D.S. еt al. частота встречаемости анемии несколько выше, составляя примерно 40% [10]. Rizzo C. et al. в своей работе подтвердили наши данные о распространённости ЛЖД [11]. Результаты большого наблюдательного исследования показали, что ЛЖД более распространён среди пациентов ХСН на фоне СД 2 типа [12].

Среди причин ОДСН у пациентов с ХСН и СД 2 типа на фоне анемии в нашей работе статистически значимо чаще становились ИБС и перенесенный ИМ, наличие ФП с ЧСС более 110 уд./мин. в момент поступления. Muzzarelli S et al. установили, что среди пожилых пациентов с ХСН снижение уровня гемоглобина только на 1 г/дл приводит к увеличению риска смерти от кардиальных причин на 28%, риска развития острого ИМ, острого коронарного синдрома и необходимости проведения ЧКВ на 23% [13]. Наряду с СД и анемией, фибрилляция предсердий повышает риск не только заболеваемости ХСН, но и смертности [14].

В нашем исследовании выявлены статистически значимые высокой степени прямые и обратные взаимосвязи уровня Nt-proBNP в сыворотке крови с трансферрином и ферритином соответственно. Уровень сывороточного железа также оказался значительно ниже в группе пациентов с ОДСН, СД 2 типа и анемией. В исследовании Klip I.T. с соавторами было установлено, что женский пол, более высокий класс ХСН по NYHA, высокие уровни мозгового натрийуретического пептида и анемия являлись независимыми предикторами железодефицита среди пациентов с ХСН. Авторы сообщают, что чем выше уровень Nt-proBNP при наличии СД и анемии, тем ниже уровень сывороточного железа и ферритина, а уровень насыщения трасферином составляет менее 20% [15]. 

В исследовании мы выявили признаки системного воспаления у пациентов с ОДСН, СД 2 типа и анемией. Согласно нашим данным, среди данной когорты больных уровень СОЭ и СРБ выше, чем у пациентов без анемического синдрома. Эти данные подтверждаются результатами когортного исследования, в котором у пациентов с ОДСН и анемией уровень С-реактивного белка был выше, в сравнении с неанемичными пациентами [16], а наличие признаков системного воспаления у пациентов с анемией и ХСН имеет худший прогноз относительно сердечно-сосудистых рисков [17].

Нами установлено, что пациенты с ОДСН, нарушением углеводного обмена в анамнезе и анемией при госпитализации имеют более высокие значения гликемии и уровня гликированного гемоглобина. В литературе имеется объяснение этому феномену. Так дефицит железа в организме способствует изменению структуры клеточного гемоглобина, вызывает перекисное окисление, тем самым ускоряя его гликирование [18].

В литературе представлены данные о влиянии хронического анемического синдрома на структурно-функциональную перестройку сердца. В нашей работе у пациентов с ОДСН и сопутствующим анамнезом СД 2 типа на фоне анемии статистически значимо чаще регистрируются повышенные значения ММЛЖ и ИММЛЖ. Эти данные подтверждаются исследованием Park S.K. et.al., в котором авторы установили обратную зависимость между уровнем гемоглобина и ГЛЖ [19]. Так, показатели ГЛЖ снижались по мере повышения уровня гемоглобина, причем как у лиц мужского, так и у лиц женского пола. 

Отметим, что при анализе результатов обследования в группе пациентов с анемией диастолическая дисфункция была статистически значимо более выражена. Литературные источники подтверждают наше наблюдение: при увеличении дефицита железа в организме возрастает и распространенность ДД ЛЖ среди пациентов [20].

Ретроспективное исследование Karakoyun I. et al. показало, что уровень натрийуретических пептидов (НУП) статистически значимо отрицательно коррелирует с тяжестью анемии, а более высокий уровень НУП достоверно связан с более низкой скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) [21]. В нашей работе фильтрационная функция почек, оцененная по уровню креатинина и цистатина С с последующим расчётом СКФ, оказалась значительно ниже в подгруппе пациентов с анемией.

Заключение

Частота встречаемости анемии среди госпитализированных пациентов с ОДСН на фоне СД 2 типа составила 29,8%, ЛЖД без анемии — 51,5%. Анемический синдром у больных с ОДСН и СД 2 типа представлен железодефицитной анемией в 85,7% и анемией хронических состояний в 14,3% случаев. У 2/3 пациентов анемия соответствует умеренной степени тяжести. ОР развития ОДСН на фоне СД 2 типа и анемии увеличивается в 2,4 раза, при ЛЖД — в 2,9 раза. Наличие ИБС, ИМ в анамнезе, ФП с ЧСС более 110 уд./ мин., ренальной дисфункции, высокой активности неспецифического воспаления должно расцениваться как факторы риска формирования ОДСН у пациентов с СД 2 типа и анемией. Наличие ГЛЖ у больных с анемией увеличивает ОР развития ОДСН в 1,8 раза, ХБП — в 1,7 раза, повышение экскреции альбумина/белка с мочой >30 мг/г — в 5,7 раза, наличие канальцевой дисфункции — в 2,4 раза, увеличение жесткости аорты — в 3,5 раза.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interest. Authors declares no conflict of interest.