COVID-19 и нарушения сердечного ритма – есть ли связь?

Введение

В конце декабря 2019 г. были зарегистрированы случаи пневмонии в городе Ухане, Китай, вызванные новым вирусом, позже названным ВОЗ «COVID-19». После экспоненциального роста заболеваемости и серьёзности прогноза ВОЗ охарактеризовала COVID-19 как пандемию 11 марта 2020 г. Несмотря на то, что прошло уже 2 года, по сей день это заболевание по-прежнему является серьёзной проблемой общественного здравоохранения.

Коронавирусы представляют собой РНК-вирусы, которые могут потенциально вызывать сердечно-сосудистые проявления COVID-19, как косвенными, так и прямыми механизмами [1]. Один из предполагаемых путей вирулентности вируса — это прямое повреждение, наносимое организму с использованием рецепторов AПФ2 для проникновения в клетки [2]. Экспрессия гена AПФ2 обнаружена во многих органах, таких как лёгкие, сердце и почки [2]. Установлено, что на фоне COVID-19 увеличивается смертность от сердечно-сосудистых осложнений [3]. Одна из важных подгрупп сердечно-сосудистых осложнений — аритмические осложнения.

Целью представленного обзора является обобщение исследований из базы данных PubMed/MedLine по различным аритмическим осложнениям у пациентов после COVID-19 для привлечения внимания практических врачей к данной проблеме.

Ретроспективный одноцентровой анализ случаев госпитализации 138 пациентов в Ухане (Китай) позволил обнаружить, что частота аритмий составила 16,7% [4]. Метаанализ 56 исследований из 11 различных стран с включением 17435 пациентов, подавляющее большинство из которых были госпитализированы, позволил установить, что частота аритмий у больных COVID-19 составила 16,8%, а уровень смертности пациентов, у которых развилась аритмия, составил 20,3% [5]. Метаанализ 4-х ретроспективных исследований (большинство из которых — из Китая) с анализом  784 пациентов показал, что аритмии выявлялись с частотой 19%, ассоциируясь с неблагоприятными исходами (RR 7,96) [ 3,77, 16,81], р < 0,001; I2: 71,1%) [6]. Ретроспективное исследование с включением 463 пациентов показало, что у 18,4% выявлялась аритмия, а у 81,6% аритмии не было, при этом смертность пациентов от всех причин была выше при аритмии (25,9% в сравнении с 10,1%; p < 0,001) [7]. При анализе 166 пациентов было обнаружено, что у 20,5% из них выявлялась аритмия во время госпитализации. Из этих пациентов у 13,3% была выявлена впервые возникшая аритмия. Внутрибольничная летальность была повышена у пациентов с COVID-19 с наличием аритмии (ОШ — 3,02;95% ДИ — 1,22–7,46; р = 0,02) [8]. В проведённом одноцентровом когортном исследовании с участием 390 пациентов было показало значительное увеличение распространённости аритмии с нарастанием тяжести заболевания COVID-19  [ 9,5%, 13,5% и 23,5%) при средней, тяжёлой и критической степени тяжести, соответственно p < 0,001], при этом распространённость аритмии при лёгкой форме COVID-19 составила лишь 2%. В этом исследовании у 7,2% из этих пациентов выявлена впервые возникшая аритмия во время госпитализации [9].

По результатам когортного исследования, проведённого с участием 9564 пациентов, было показало, что фибрилляция предсердий (ФП) наблюдалась у 17,6% пациентов с COVID-19, при этом у 12,5% пациентов выявлена впервые возникшая ФП. Внутрибольничная смертность пациентов с ФП, по данным этого исследования, была выше (54,3% в сравнении с 37,2%). Кроме того, впервые возникшая ФП была ассоциирована с госпитальной смертностью. Также больные с развившейся при госпитализации ФП с большей частотой переводились на искусственную вентиляцию лёгких, чем те, у кого данное нарушение ритма не развивалось (37,5% в сравнении с 15,9%; p <0,0001) [10]. При проведении многофакторного логистического регрессионного анализа 463 пациентов было показано, что фибрилляция предсердий/трепетание предсердий были отдельными факторами риска критического течения COVID-19 (OШ, 5.23) [7]. Пациенты с повышенным уровнем интерлейкина-10 имели более частые предсердные аритмии, чем пациенты, с физиологическими показателями данного цитокина [7]. По результатам другого одноцентрового исследования с участием 658 пациентов с COVID-19, было показало, что у 5% пациентов выявлялась ФП. В данном исследовании наличие диффузной лёгочной инфильтрации на КТ органов грудной полости оказалось наиболее выраженным статистически значимым фактором, связанным с впервые возникшей фибрилляцией предсердий [11]. В наблюдательном когортном исследовании из 1053 пациентов COVID-19 14,6% из них имели ФП, а 3,8% — трепетание предсердий; среди этих пациентов у 61% не было известных данных о наличии предшествующих эпизодов данных нарушений ритма до заболевания COVID-19. В этом же исследовании было отмечено, что внутрибольничная смертность была выше среди пациентов с ФП и трепетанием предсердий по сравнению с теми, у кого нарушений ритма не было (39,2% в сравнении с 13,4%; р < 0,001). После поправки на возраст, расу и пол, ФП и трепетание предсердий сопровождались увеличением 30-дневной смертности от всех причин (скорректированное отношение шансов [ОШ]: 1,93; 95% ДИ: 1,20–3,11; р = 0,007). При этом в случаях впервые возникшей ФП или трепетаниz предсердий на фоне COVID-19 уровень смертности был ещё выше (скорректированное ОШ: 2,87; 95% ДИ: 1,74–4,74; р <0,001). При проведении многофакторного регрессионного анализа было показано, что мужской пол, возраст, почечная недостаточность, предшествующая фибрилляция предсердий и гипоксия при поступлении были отдельно связаны с провоцированием возникновения приступов фибрилляции предсердий и трепетания предсердий у пациентов с COVID-19 [12].

Метаанализ 254 исследований с участием 159 698 госпитализированных взрослых пациентов показал, что у пациентов с COVID-19, госпитализированных в отделение интенсивной терапии (ОРИТ), вторым по распространённости сердечно-сосудистым осложнением была аритмия (33%), а первым — гипертония (43%) [13]. Системный обзор и метаанализ 23 высококачественных ретроспективных исследований с участием 4631 пациента показали, что аритмия составляла 3,1% случаев нетяжёлого заболевания по сравнению с 43,8% в группе тяжёлого заболевания, требующего госпитализации в ОРИТ. При этом пациенты с впервые выявленной аритмией имели повышенный риск тяжёлого течения заболевания и необходимости госпитализации в ОРИТ (ОШ — 13,09, 95% ДИ — от 7,00 до 24,47, p <0,001; I2 = 42,0%) [14]. В поведённом  ретроспективном исследовании с применением многофакторного логистического регрессионного анализа было также показано, что у пациентов с COVID-19 фибрилляция предсердий (ОШ = 6,9, 95% ДИ — 2,683–18,213, р <0,001) и синусовая тахикардия (ОШ = 6,2, 95% ДИ — 2,920–13,222, р <0,001) явились отдельными факторами риска подключения пациентов к искусственной вентиляции лёгких [15]. По результатам когортного исследования с включением 390 пациентов с COVID-19, было отмечено, что у пациентов отделения интенсивной терапии распространённость аритмии была выше, чем у пациентов, не находящихся в отделении интенсивной терапии (21% в сравнении с 5,7%; р 0,003) [9].

По результатам когортного исследования с участием 800 пациентов с COVID-19 было показано, что у тех, кто умер в стационаре, было большее количество острой злокачественной аритмии в виде желудочковой пароксизмальной тахикардии/фибрилляции желудочков или атриовентрикулярной блокады (17% в сравнении с 4%; Р = 0,01) при сравнении с теми пациентами,  которые были успешно выписаны [16]. По результатам ретроспективного многоцентрового обсервационного исследования с участием 414 госпитализированных пациентов COVID-19 с эпизодом фибрилляции предсердий показало, что эти эпизоды ФП были в значительной степени связаны с эпизодом желудочковой тахикардии. Желудочковая тахикардия наблюдалась у 3,4% пациентов и была независимо связана с рецидивирующей фибрилляцией предсердий, при этом инцидент с желудочковой тахикардией (ОШ: 2,55; p=0.003) являлся предиктором госпитальной смертности [17]. Когортное исследование, проведённое с участием 3011 пациентов, показало, что злокачественные нарушения желудочкового ритма наблюдались у 0,5% пациентов COVID-19 [18].

Помимо тахиаритмий, у пациентов с COVID-19 описаны и нарушения проводимости сердца.

По результатам ретроспективного наблюдательного когортного исследования с участием 756 пациентов в Нью–Йорке была отмечена повышенная смертность пациентов с COVID-19 при блокаде правой ножки пучка Гиса (OШ — 3,49, 95% ДИ — 1,56–7,80, p = 0,002). Атриовентрикулярная блокада была распространена у 2,6% пациентов, у 2,5% из них выявлялась блокада первой степени, а у 0,1% — полная атриовентрикулярная блокада. Нарушение внутрижелудочковой проводимости было обнаружено у 11,8% пациентов, при этом блокада правой ножки пучка Гиса наблюдалась у 7,8% из них, блокада левой ножки пучка Гиса — у 1,5%, а неспецифическая блокада внутрижелудочковой проводимости — у 2,5% [19]. По результатам другого когортного исследования, проведённого с участием 3011 пациентов, было показало, что нарушения проводимости наблюдались у 8,6% пациентов с COVID-19 [18].

При исследовании случаев аутопсии умерших от COVID-19 было выявлено наличие вируса SARS-CoV-2 непосредственно в ткани сердца, тем самым было показано, что прямое попадание вируса в сердечную мышцу возможно [20]. Повышенный уровень тропонина у этих пациентов также был связан с увеличением риска развития сердечной аритмии [20]. Вирус SARS-CoV-2 может непосредственно проникать в клетки сердца через рецепторы AПФ-2 [21]. Связывание вируса SARS-CoV-2 с рецепторами AПФ-2 позволяет проникать в клетку с последующей репликацией вируса. Поскольку рецепторы АПФ-2 связываются SARS-CoV-2, ангиотензин II не способен связываться с рецепторами АПФ-2, что сопровождается подавлением экспрессии рецепторов АПФ-2. Это приводит к накоплению ангиотензина II. В последующем ангиотензин II может воздействовать на рецепторы АПФ 1-го типа, приводя к провоспалительному состоянию в миокарде и запуская тем самым проаритмогенный процесс [22].

Возникновение нарушений ритма на фоне COVID-19 может быть также связано с развитием миокардита вирусного происхождения, формирование которого усиливает фиброз и ремоделирование сердца, сопровождается увеличением синтеза провоспалительных цитокинов, в частности фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-α) и интерлейкина-6 (ИЛ)-6, которые запускают процесс изменения функции сердечных ионных каналов. Экспрессия и функция калиевых и кальциевых каналов изменяются под действием ИЛ-6, который ответственен за генерацию аритмии через повреждение клеточных мембран. ИЛ-6, запуская процесс повреждения клеточных мембран, способствует развитию воспалительного отёка, что сопровождается нарушением электропроводности и запуском формирования аритмии [23]. Развитие на фоне COVID-19 перикардита может предрасполагать пациентов с COVID-19 к формированию фибрилляции предсердий. Исследование показало, что у 26% пациентов с COVID-19 с перикардитом развились внезапные изменения на ЭКГ. Эти изменения включали фибрилляцию предсердий, изменения ST-T, синдром тахикардии-брадикардии, а также сами электрокардиографические изменения, связанные с острым перикардитом. При этом наиболее трудно оценить, связаны ли изменения на ЭКГ непосредственно с COVID-19 или они возникли в ответ на приём медикаментов у пациентов с уже существующими изменениями ST-T, связанными с острым перикардитом [24]. В одной из работ было показано, что период времени от появления симптомов COVID-19 и госпитализации до выявления отклонений на ЭКГ составлял в среднем 20–30 дней [25].

Определённое значение в формировании нарушений ритма у пациентов с COVID-19 может играть гипоксия. Гипоксия может способствовать анаэробному дыханию, которое снижает клеточный рН, что повышает уровень цитозольного кальция и внеклеточного калия [26]. Это может привести к ранней и поздней деполяризации и изменению в распределении потенциала действия [26]. Увеличение внеклеточного уровня калия может снизить порог потенциала действия, что может привести к более быстрой проводимости между сердечными клетками [26]. Наконец, белок коннексин-43 может быть восприимчив к дефосфорилированию при гипоксии, что может снижать электрическую связь и анизотропию тканей [26]. Кроме того, процесс фиброзирования после ишемии миокарда также может нарушать проводящие пути и приводить к аритмии.

Возникающая при COVID-19 гиперактивная воспалительная реакция, приводящая к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию или цитокиновому шторму с усилением выработки провоспалительных цитокинов ИЛ-6 и ФНОα, может способствовать повышению свертываемости крови, нарушая баланс между коагуляционным и фибринолитическим путями [27]. Эта коагулопатия может привести к таким осложнениям, как тромбоэмболия легочной артерии, которая в свою очередь может привести к нагрузке на правые отделы сердца, перегрузке правого предсердия и последующей аритмии. Кроме того, ИЛ-6, ФНО-α и ИЛ-1 могут влиять на функцию ионных каналов K+ и Ca2+ кардиомиоцитов желудочков и увеличивать продолжительность потенциала действия желудочков. Это может увеличивают риск формирования нарушений ритма по типу Torsade de Pointes и последующей фибрилляции желудочков [27].

В качестве возможных причин ишемии миокарда у пациентов с COVID-19 теоретически рассматривалось вызванное цитокиновым штормом разрушение атеросклеротических бляшек, что может потенциально привести к аритмиям [28]. Считается также, что воспаление увеличивает риск тромбоэмболических осложнений, связанных с фибрилляцией предсердий. Было показано, что цитокиновый ответ, вызванный инфекцией SARS-CoV-2, сопровождается повреждением эндотелия и активацией каскада свертывания крови c повышением аритмогенной активности [28].

Определённое значение в формировании нарушений ритма у пациентов с COVID-19 отводится и электролитным нарушениям. Дисбаланс электролитов и объёма циркулирующей крови может быть потенциальным проявлением самого COVID-19. Диарея, сепсис, острое повреждение почек и обезвоживание при COVID-19 могут привести к нарушениям электролитного баланса [29]. Дисбаланс калия, кальция, натрия и магния может играть определенную роль в повышении восприимчивости пациентов к аритмиям [29]. Нарушение баланса калия являются наиболее часто ассоциируемой причиной аритмий из-за его ключевой роли в электрофизиологии сердца [29]. Формирование гипокалиемии, гипомагниемии может сопровождаться удлинением интервала QT, что может вызвать преждевременные желудочковые сокращения, желудочковую тахикардию и даже фибрилляцию желудочков [29]. 

Пациенты с сопутствующими заболеваниями сердца, такими как наследственные аритмические синдромы, включая синдром удлиненного интервала QT и синдром Бругады, с хронической застойной сердечной недостаточностью или врождёнными пороками сердца, более подвержены развитию аритмий на фоне COVID-19 [30]. Пациенты с синдромом удлиненного интервала QT обычно имеют нормальные интервалы QTc, но подвергаются более высокому риску удлинения QT и формирования злокачественных аритмий, когда они спровоцированы сепсисом или применением одного или нескольких препаратов, удлиняющих интервал QT, таких как гидроксихлорохин [30]. Синдром Бругада увеличивает риск желудочковых аритмий и внезапной сердечной смерти [30]. Лихорадка, по-видимому, увеличивает риск остановки сердца у пациентов с синдромом Бругада [31]. Пациенты с COVID-19 с синдромом Бругада должны лечиться жаропонижающими средствами и находиться под тщательным наблюдением при наличии у пациентов персистирующей лихорадки [30].

Пациенты с тяжёлой хронической застойной сердечной недостаточностью с симптомами в покое имеют высокую смертность около 50% в течение 1 года [31]. Злокачественные аритмии и внезапная сердечная смерть являются прямой причиной смерти примерно у 40% пациентов с тяжёлой сердечной недостаточностью [30]. Факторы, способствующие возникновению аритмий у этих пациентов, включают ремоделирование желудочков, фиброзирование после ишемии миокарда, высокий уровень циркулирующих катехоламинов, электролитные нарушения и назначение проаритмических препаратов, используемых при лечении сердечной недостаточности [31]. Пациентам с сопутствующей застойной сердечной недостаточностью и инфекцией COVID-19 следует уделять особо пристальное внимание [31]. Пациенты с врождёнными пороками сердца, такими как тетрада Фалло, аномалия Эпштейна, порок клапанов, дефекты перегородки, вероятно, будут подвержены развитию аритмий на фоне COVID-19 в раннем взрослом возрасте [31]. Эти аритмии могут быть вызваны врождёнными нарушениями проводимости из-за структурного порока сердца, рубцевания после корректирующей операции, гипоксии или цианоза или ремоделирования сердца из-за аномальных объёмов и давления в полостях сердца [31].

Некоторые лекарственные средства, применяемые при лечении пациентов с COVID-19, могут увеличивать интервал QT, что может вызывать аритмии, такие как Torsade de Pointes, желудочковые тахикардии и фибрилляцию желудочков. Гидроксихлорохин, азитромицин и лопинавир-ритонавир активно использовались для лечения COVID-19. Гидроксихлорохин может обладать аритмогенным эффектом, что связано с ингибированием ионных каналов в синоатриальном узле, с последующим развитием брадиаритмии и удлинения интервала QT [32].

В исследовании с участием 490 пациентов было отмечено, что у 12% пациентов наблюдалось критическое удлинение QTc, особенно при сочетании гидроксихлорохина и азитромицина [32]. Комбинация Лопинавир-ритонавир использовалась в качестве противовирусного средства и может вызывать побочный эффект брадиаритмии.

Во время госпитализации тахикардия могла быть вызвана приемом рибавирина и кортикостероидов. Использование препаратов, удлиняющих интервал QT, таких как гидроксихлорохин, может сопровождаться риском смертельных аритмий, особенно у пациентов с высоким риском [33]. Кроме того, применение гидроксихлорохина даже в малых дозах также может вызывать гипогликемию, нервно-психические эффекты и идиосинкразические реакции повышенной чувствительности [33]. Таким образом, возможность фатальных аритмий подчёркивает важность мониторинга интервала QTc с помощью серийных ЭКГ у пациентов, принимающих препараты, удлиняющие интервал QT [33].

Назначение при лечении пациентов с COVID-19 ингибиторов протеазы может сопровождаться ингибированием канала hERG, что приводит также к удлинению интервала QT и повышают риск развития у пациентов нарушений ритма по типу тахикардии Torsade de Pointes. Пациентам с COVID-19, получающим ингибиторы протеазы, рекомендуется контролировать интервал QT, особенно при одновременном приеме азиромицина или гидроксихлорохина [34].

Применение ингибиторов тирозин киназы (сунитиниб, акситиниб, вандетаниб, сорафениб, пазопаниб, кабозантиниб, понатиниб и регорафениб) было связано с четырёхкратным увеличением риска удлинения QTc [35]. Из-за повышенного риска аритмии вандетаниб не следует назначать в сочетании с другими препаратами, удлиняющими интервал QT [36].

Аномальная синусовая тахикардия является распространённым проявлением у пациентов с постковидным синдромом. При обследовании 200 пациентов с постковидным синдромом у 40 (20%) выявлялись признаки аномальной синусовой тахикардии (средний возраст — 40,1±10 лет, 85% женщин, 83% COVID-19 лёгкой степени тяжести) [37]. При обследовании пациентов не было выявлено никаких структурных заболеваний сердца, провоспалительных состояний, повреждения миоцитов или гипоксии, которые объясняли бы возникновение тахикардии [37]. Аномальная синусовая тахикардия сопровождалась снижением большинства параметров вариабельности сердечного ритма, особенно тех, которые связаны с кардиовагальным тонусом. Следовательно, дисбаланс сердечной вегетативной нервной системы со сниженной парасимпатической активности может объяснить это явление у пациентов с постковидным синдромом [37].

Имеются единичные случаи описания нарушений ритма у пациентов после вакцинации от COVID-19. У 70-летнего мужчины, который обратился в больницу с обмороком через 3 дня после первой вакцинации от COVID-19 вакциной AstraZeneca, начальная электрокардиограмма (ЭКГ) показала удлиненный интервал QT (QTc=600 миллисекунд). Лабораторные тесты выявили повышенный уровень тропонина и отсутствие признаков вирусной инфекции. Дальнейшие исследования выявили миокардит, вызванный вакциной, и связанную с ним аритмию. В течение одной недели лечения препаратом магния интервал QT был полностью скорректирован, и пациент выписан без типичных приступов обморока. Этот случай подтверждает, что миокардит является одним из осложнений вакцины против COVID-19 и клинические проявления осложнения могут возникнуть после однократной дозы вакцинации [38].

В недавно опубликованном исследовании проводилось изучение клинической значимости J-волны на ЭКГ у пациентов с COVID-19.  J-волны представляют собой обычную находку на ЭКГ (5-6%) и тесно связаны с желудочковыми тахикардиями [39]. В этот ретроспективный анализ были включены в общей сложности 386 пациентов, госпитализированных в связи с острой пневмонией, вызванной COVID-19. ЭКГ при поступлении были проанализированы, проверены на наличие J-волн и соотнесены с клиническими характеристиками и 28-дневной смертностью. По результатам данного исследования, J-волны присутствовали у 12,2% пациентов [40]. Факторами, связанными с наличием J-волн, были пожилой возраст, женский пол, перенесённый в анамнезе инсульт и/или сердечная недостаточность, высокий уровень СРБ, а также высокий ИМТ. Показатели смертности были значительно выше у пациентов с J-волнами на ЭКГ при поступлении по сравнению с группой без J-волны (J-волна: 14,9% против 3,8% без J-волны, р=0,001). Авторами делается заключение, что, по-видимому, J-волны на ЭКГ у пациентов с COVID-19 являются независимым предиктором 28-дневной смертности [39].

Заключение

COVID-19 продолжает оказывать глобальные последствия для здоровья как во время болезни, так и в постковидном периоде. В настоящее время фибрилляция предсердий была задокументирована в многочисленных исследованиях как наиболее распространенная аритмия при инфекции COVID-19 и, как было показано, является плохим прогностическим маркером, связанным с повышенным риском смертности пациентов, особенно при впервые выявленных случаях. Брадиаритмия также имеет тенденцию быть распространённой аритмией в острой фазе заболевания и ассоциируется также с плохим прогнозом. По мере того, как мы начинаем мониторировать пациентов в пост-ковидном периоде, требуется больше данных о долгосрочных аритмических последствиях заболевания, чтобы лучше понимать, как вести пациентов в период выздоровления. Кроме того, требуются дальнейшие исследования для мониторинга долгосрочных аритмий, связанных с новыми методами лечения пациентов с COVID-19.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.