Критическая коагулопатия у пациента с тяжелым течением COVID-19

Введение

Начиная с декабря 2019 г. мир «накрыла волна» заболеваемости COVID-19. Менее чем через 18 месяцев после начала пандемии во всем мире зарегистрировано около двухсот миллионов подтверждённых случаев заболевания и четыре миллиона смертей [1]. Важной особенностью патогенеза тяжёлого острого респираторного синдрома является коагулопатия, ассоциированная с COVID-19, характеризующаяся усилением тромботических и микрососудистых осложнений. Уже в ранних отчётах из Китая описывалось, что риск смертельного исхода от тяжелой инфекции SARS-CoV-2 связан с аномальными нарушениями в свертывающей системе крови, подобными ДВС-синдрому [2]. В этом исследовании 71% умерших пациентов с COVID-19 соответствовали критериям ДВС-синдрома Международного общества тромбоза и гемостаза ISTH [3].

В целом частота развития ДВС-синдрома при COVID-19 невысока, составляя, по данным разных исследователей, от 1 до 8,7% даже при тяжёлом течении, что гораздо реже, чем при сепсисе, где ДВС-синдром встречается примерно в 30% случаев [2]. Наряду с прогрессированием COVID-19 присоединение вторичной инфекции и развитие бактериального сепсиса несомненно вносят свой вклад в частоту развития тяжёлой коагулопатии у данной категории пациентов.

 Существуют некоторые различия между традиционным ДВС-синдромом, наблюдаемым при сепсисе, и коагулопатией, развивающейся у пациентов с тяжёлой формой COVID-19. Так, ДВС-синдром при сепсисе обычно приводит к более выраженной коагулопатии потребления и тромбоцитопении по сравнению с коагулопатией, наблюдаемой у пациентов с COVID-19 [4], у которых чаще возникают тромбозы, нежели кровотечения из-за гиперфибринолиза [5]. При инфекции SARS-CoV-2 нередко наблюдается склонность к развитию вторичной тромботической микроангиопатии (ТМА), поражающей сосудистую сеть лёгких, периодически сочетающейся с микроангиопатией в руслах других органов [6–7]. Критерием диагноза ТМА является комбинация таких признаков, как тромбоцитопения, микроангиопатическая гемолитическая анемия, микроваскулярный тромбоз концевых артериол и капилляров с множественной дисфункцией органов.  Высказывалось предположение, что локальные лёгочные тромбы (в отличие от тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА)) при новой коронавирусной инфекции могут развиваться вследствие повреждения лёгочных сосудов и тяжёлого локального воспаления, вызванного вирусом SARS-CoV-2 [7]. Изменения некоторых показателей гемостаза наряду с маркерами воспаления коррелируют с тяжестью заболевания у пациентов с COVID-19. В частности, повышение уровня фибриногена, продуктов деградации фибриногена, С-реактивного белка (СРБ), интерлейкина-6 (ИЛ-6), скорости оседания эритроцитов (СОЭ) и D-димера напрямую взаимосвязано с тяжестью заболевания [8–10].  Развитие «цитокинового шторма» на фоне COVID-19, вызванное неконтролируемой активацией цитотоксических Т-лимфоцитов и естественных киллеров, приводит к повышенной секреции интерферона-γ, фактора некроза опухоли-α и интерлейкина-1β,2,6,12, 16, что в конечном итоге приводит к гиперактивации макрофагов,  подобный процесс запускает неконтролируемый системный воспалительный ответ и каскад микро- и макроваскулярных осложнений [10].

Известно, что COVID-19 способствует нарушению системы гемостаза по определённым механизмам. Во-первых, сам вирус непосредственно взаимодействует с рецептором ангиотензинпревращающего фермента 2 на эндотелиальных клетках, что вызывает тяжёлое эндотелиальное воспаление с последующим сдвигом в сторону прокоагулянтного состояния и микрососудистой коагулопатии [11]. Во-вторых, микроорганизмы накапливают полифосфаты, которые активируют контактный путь свертывания крови [12]. В-третьих, активируется комплемент, тромбоциты и цитокины, такие как ИЛ-6, вызывая эндотелиальное повреждение. Также имеются данные об обнаружении антифосфолипидных антител у пациентов с COVID-19 в критическом состоянии [13].  Инфекции, в том числе COVID-19, считаются триггерными факторами антифосфолипидного синдрома (АФС), в том числе катастрофического, однако никаких доказательств этого найдено не было, так как не выяснено, являются ли эти антитела реактивными или они сами являются одной из причин развития тромбоза [14].   Критерием диагноза АФС является сочетание признаков сосудистого тромбоза с наличием лабораторных маркеров — волчаночного антикоагуляната, антител к кардиолипину, бета-2-гликопротеину.

С учётом сложности этиопатогенеза нарушений системы гемостаза при COVID-19 появился общий термин для описания этих изменений — «ковид-ассоциированная коагулопатия» (КаКП). Условно выделяют три стадии: первая (характеризующаяся повышением уровня D-димера), вторая (характеризующаяся повышением уровня D-димера параллельно с умеренным удлинением протромбинового времени (ПТВ), международного нормализованного отношения (МНО) и активизированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и легкой тромбоцитопенией), третья (соответствующая критическому состоянию пациента, в то время как результаты лабораторных исследований приближаются к классическому ДВС-синдрому [15]). КаКП сочетает в себе отдельные особенности различных нарушений гемостаза, однако отличается от каждого из них в целом [16]. Клинические проявления КаКП также весьма противоречивы. Так, среди пациентов, госпитализированных с COVID-19 в отделение интенсивной терапии, осложнения со стороны гемостаза были выявлены у 40%. Интересно, что возникали как венозные (79 %), так и артериальные (21 %) тромбозы [17]. Геморрагические осложнения были обнаружены у 21 % пациентов с критически тяжёлым течением COVID-19 [18]. H. Al-Samkari и соавт. (2020) к предикторам кровотечения относят тромбоцитопению менее 150×10⁹ /л и уровень D-димера более 2500 нг/мл [19]. К дополнительным факторам риска развития гематом у больных новой коронавирусной инфекцией относят пожилой и старческий возраст, наличие сахарного диабета [20].

Обобщая результаты проведённых исследований, можно сделать заключение о том, что коагулопатия при COVID-19, наиболее вероятно, является результатом сочетания воспаления с эндотелиальной дисфункцией, ДВС-синдрома, тромбоза сосудов микроциркуляторного русла, что напрямую взаимосвязано с тяжестью заболевания. Точный механизм нарушений в системе гемостаза при COVID-19 всё ещё выясняется, но уже очевидна его многофакторность. 

Клиническое наблюдение

Приводим клиническое наблюдение развития тяжёлой ковид-ассоциированной коагулопатии на фоне инфекции SARS-CoV-2.

Мужчина, 51 год, заболел остро 8 июня 2020 г. с повышением температуры тела до 37,5–38,6°C, спустя три дня появился сухой кашель, потеря обоняния, чувство заложенности в грудной клетке. Лечился самостоятельно жаропонижающими средствами (парацетамол 3 грамма в сутки) с кратковременным эффектом. Спустя 3–4 дня появилась одышка в покое, смешанного характера, температура тела повысилась до гектических цифр: 39–39,5°C, в связи с чем был госпитализирован в районную больницу города Маркс (Саратовская область), где на 5-ый день от начала болезни (13 июня 2020) по результатам рентгенографии органов грудной клетки выявлены двусторонние полиморфные очаговые тени, склонные к слиянию, ориентировочно 50% поражения, диагностирована двусторонняя полисегментарная пневмония. При анализе мазка носоглотки методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) к РНК Sars-Cov-2 получен положительный результат. В районной больнице проводилось лечение раствором Цефтриаксона 4 грамма в сутки внутривенно капельно, Дексаметазоном 20 мг в сутки внутривенно струйно, инфузионная терапия с эуфиллином в объёме 400 мл/сутки, однако одышка прогрессивно усиливалась (ЧДД 24–26 в минуту), сохранялась гипертермия до 38,5^оС, нарастала слабость.

18 июня 2020 г. (10-ые сутки от начала заболевания) пациент был доставлен бригадой скорой медицинской помощи в приёмное отделение инфекционной больницы по борьбе с новой коронавирусной инфекцией (Перинатальный центр) г. Саратова по экстренным показаниям в связи с нарастающей дыхательной недостаточностью (ДН).

Из анамнеза известно, что пациент страдает сахарным диабетом 2 типа в течение 5-ти лет, регулярно принимает пероральные сахароснижающие средства (Глимепирид — 4 мг дважды в день, Метформин — 1000 мг один раз в день), не курит. В течение последних 7–8 лет отмечается артериальная гипертензия с повышением артериального давления (АД) до 160/100 мм рт. ст. максимально, регулярной антигипертензивной терапии не получает.

При поступлении (10-ый день заболевания) пациент предъявляет жалобы на выраженную слабость, одышку смешанного характера, кашель с трудноотделяемой желтоватой мокротой и повышение температуры тела до 39°C. При объективном осмотре сознание ясное, кожа обычной окраски, влажная, положение активное, частота дыхательных движений — 23–24 в минуту, сатурация гемоглобина кислородом (SpO₂) 89–90% при дыхании атмосферным воздухом, АД — 125 и 80 мм рт.ст., тоны сердца приглушены, аритмичны, частота сердечных сокращений (ЧСС) — 92–100 в минуту. Индекс массы тела (ИМТ) — 32,5 кг/м2 (ожирение 1 степени). С учётом выраженной интоксикации, гектической лихорадки, кашля с мокротой, изменений на рентгенограмме, снижения SpO₂ ниже 90%, тахикардии, нормального уровня АД состояние расценено, как тяжёлое, суммарный балл, согласно протоколу оценки тяжести состояния пациента (NEWS), — 9 (≥7, высокий). В приёмном отделении выставлен диагноз — «U07.1 Коронавирусная инфекция, вызванная вирусом COVID-19, вирус идентифицирован, тяжёлое течение. J18.8 Двусторонняя полисегментарная пневмония, Ro 2, тяжёлое течение, осложнённая ДН 1–2 степени).

В общем анализе крови (ОАК) при поступлении отмечался лейкоцитоз до 19,6×10⁹/л, уровень лимфоцитов — 4,2×10⁹/л, эритроцитов — 4,14×10⁹/л, гемоглобин — 148 г/л, обращала на себя внимание умеренная тромбоцитопения 80х10⁹/л. По данным биохимического анализа крови при поступлении, выявлено значительное повышение уровня острофазовых показателей: высокочувствительного С-реактивного белка (вч СРБ) — до 36 мг/л (норма до 5 мг/л), ферритина — до 662 мкг/л (норма 20–250 мкг/л), а также повышение креатинин фосфокиназы (КФК) до 1351 ЕД/л (норма 26–174 ЕД/л), экспресс-тест на тропонин I положительный (качественным методом, при наличии в пробе cTn I в концентрации выше чувствительности и cut-off, равной 0,5 нг/мл), повышение уровня трансаминаз (АЛТ — 166 Ед/л (до 40 Ед/л), АСТ — 385 Ед/л (до 40 Ед/л)), выявлены нарушения азотистого и углеводного обмена (креатинин — 160 мкмоль/л (норма 62–115 мкмоль/л), мочевина — 22,8 ммоль/л (норма — 3,2–7,3 ммоль/л),  глюкоза — 12,6 ммоль/л (норма 3,7-6,1 ммоль/л), электролиты (калий, натрий, магний, хлориды) — в пределах нормы. По результатам коагулограммы отмечалось повышение Д-димера до 1200 нг/мл (норма до — 500 нг/мл), ПТВ 19,3 секунд (11–16 секунд), остальные параметры оставались в пределах нормы: АЧТВ — 25,6 секунд (норма 21,1–36,5 секунд), фибриноген — 3,6 г/л (норма 2–4 г/л).

При выполнении ЭКГ диагностирована фибрилляция предсердий с ЧСС 90–105 ударов в минуту (рис. 1).

В стационаре проводилась постоянная оксигенотерапия увлажнённым кислородом со скоростью потолка 5–6 л в минуту через лицевую нереверсивную маску с резервным мешком, на фоне которой SpO₂ составляла 95%. С учётом длительности заболевания, сохранения гектической лихорадки, наличия лейкоцитоза, гнойного характера мокроты нельзя было исключить присоединение бактериальной инфекции. Произведена смена антибактериальной терапии, проводимой амбулаторно в течение 5 дней. Назначены защищенные цефалоспорины 3-го поколения (раствор Цефоперазона с сульбактамом 1+1 грамма два раза в сутки внутривенно капельно), а также антикоагулянтная терапия в профилактической дозе (раствор Эноксапарин натрия 0,4 мл подкожно 1 раз в сутки) в соответствии с временными методическими рекомендациями «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19), 7 версия от 03.06.2020» [21], продолжена пероральная гипогликемическая терапия, назначены β-блокаторы (бисопролол 5 мг в сутки) с целью реализации стратегии ЧСС-контроль при фибрилляции предсердий неустановленной давности.

При наблюдении в течение суток обращало на себя внимание повышение лабораторных маркеров повреждения миокарда при отсутствии клинических признаков острого коронарного синдрома и соответствующих изменений на ЭКГ, что могло соответствовать острому повреждению миокарда, согласно четвертому универсальному определению инфаркта миокарда (Европейское Общество Кардиологов, 2018) [22] на фоне COVID-19. Отмечено появление точечных, сливных геморрагий и экхимозов на коже верхних и нижних конечностей, живота. Сохранялась выраженная тромбоцитопения (80-90 х10⁹/л), по данным коагулограммы — коагулопатия потребления с активацией местного фибринолиза, удлинение протромбинового времени (ПТВ) более чем в два раза от исходного, резкое снижение уровня фибриногена, повышение Д-димеров до 1600 нг/мл, нарастание уровня трансаминаз до 10 норм. Обсуждалось развитие второй-третьей стадии ДВС-синдрома, вторичной ТМА, антифосфолипидного синдрома. Необходимо отметить, что для диагностики ДВС-синдрома основополагающими являются тесты определения содержания в крови растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) или продуктов деградации фибриногена (ПДФ), что свидетельствует об активизации фибринолиза, характерного для ДВС, однако определение Д-димеров является широкодоступной альтернативой в условиях стационарного обследования с использованием шкалы ДВС Международного общества тромбоза и гемостаза (ISTH) (3).

На 12-ый день от начала заболевания, учитывая сохраняющуюся гипертермию до 38,5^оС и появление кашля с отделением гнойной мокроты на фоне продолжающейся антибактериальной терапии, нарастание лейкоцитоза до 18×10⁹/л, уровня вч СРБ — до 85 мг/л, роста уровня прокальцитонина крови (ПТК) — до 1,2 нг/мл (норма — менее 0,05 нг/мл), к лечению добавлен второй антибактериальный препарат — респираторный  фторхинолон (Левофлоксацин 500 мг внутривенно капельно 1 раз в сутки). Вновь обсуждалась высокая вероятность развития бактериального сепсиса.

Несмотря на постоянную кислородотерапию потоком 5–6 л/мин., одышка нарастала, SpO₂ не превышала 93%, при дыхании атмосферным воздухом быстро снижалась до 86–85%. Была увеличена скорость потока кислорода до 10 л в минуту, к лечению добавлены системные пероральные глюкокортикоиды (ГК) (метилпреднизолон, 24 мг в сутки). С учётом декомпенсации углеводного обмена больной был переведён на инсулинотерапию (24 ЕД в сутки), доза антикоагулянтов в связи с развитием геморрагического синдрома и выраженной тромбоцитопенией не повышалась.  

На 15-ый день заболевания в связи с прогрессированием тяжёлого острого респираторного синдрома (одышка в покое, ЧДД — 25 в минуту, снижение SpO₂ до 84 % на фоне постоянной оксигенотерапии 10 л в минуту) и кожного геморрагического синдрома больной по тяжести состояния был переведён в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ).

При осмотре в ОРИТ визуализировались множественные сливающиеся экхимозы, подкожные кровоизлияния по всему телу, особенно в области живота, коленных суставов, предплечий, голеней, местах подкожных инъекций с образованием булл, заполненных серозно-геморрагическим содержимым, развитием эпидермолиза кожи верхних и нижних конечностей (рис. 2–6). В ОАК нарастал лейкоцитоз (23,0×10⁹/л) с нейтрофильным сдвигом, появилась анемия лёгкой степени, отмечено резкое падение уровня тромбоцитов до 31×10⁹/л. Уровень вч СРБ составил 135 мг/л, ПКТ крови — 2 нг/мл. Риск госпитальной летальности вследствие полиорганной недостаточности у больного с вероятным сепсисом был расценен как высокий (SOFA — 9 баллов).  Начата неинвазивная искусственная вентиляция лёгких (ИВЛ) с постоянным положительным давлением (режим CPAP) 10 см водного столба. На этом фоне SрO₂ увеличилась до 94%. При исследовании кислотно-основного состояния (КОС) артериальной крови диагностировано компенсированное состояние: pH крови — 7,35, pСО2 — 45 мм рт ст, рО2 — 110 мм рт ст. В связи с неуклонным нарастанием лейкоцитоза высокий уровень ПКТ произведена смена антибактериальной терапии (добавлен антибиотик из группы карбапенемов Меропенем 3 г в сутки внутривенно капельно в сочетании с респираторным фторхинолоном  Моксифлоксацин 400 мл в сутки внутривенно капельно), инфузионная терапия до 500 мл внутривенно капельно в сутки, парентеральное введение системных ГКС с увеличением дозы (Дексаметазон, 36 мг, в сутки внутривенно струйно), петлевых диуретиков (Фуросемид, 40 мг, внутривенно струйно), продолжена инсулинотерапия с увеличением дозы по уровню гликемии (54 ЕД инсулина короткого действия подкожно в сутки).

На 17-ый день от начала заболевания (25.06.2020) на фоне продолжающейся CPAP-терапии (PEEP — 11 см водного столба, FiO2 — 100%) у пациента произошло резкое снижение АД до 70/40 мм рт. ст, при этом болей в области сердца не отмечалось. На ЭКГ (рис. 7) появилась бифасцикулярная блокада — блокада передней ветви левой ножки пучка Гиса (ЛНПГ) и полная блокада правой ножки пучка Гиса (ПНПГ) на фоне сохраняющейся фибрилляции предсердий с ЧСС 120–130 в минуту. Тропониновый тест — положительный (качественным методом). По результатам коагулограммы отмечалось критическое снижение фибриногена (0,8 г/л), увеличение ПТВ в 2,5 раза, АЧТВ — в 3 раза, МНО — 6,5 с высоким риском кровотечения, уровень тромбоцитов в периферической крови снижен до 35×10⁹/л, что свидетельствовало о преобладающей фибринолитической фазе коагулопатии.

Внезапная гипотония, появление маркеров повреждения миокарда, изменения на ЭКГ (новая блокада ЛНПГ), коагулопатия потребления позволили заподозрить острый тромбоз в системе коронарных артерий, диагностировать острый инфаркт миокарда передней стенки левого желудочка с подъёмом сегмента ST, осложнённый острой левожелудочковой недостаточностью Killip 4 (кардиогенный шок). Отсутствие болевого синдрома объяснялось наличием сахарного диабета с нейропатией, тяжёлым состоянием больного. Однако похожая симптоматика могла быть результатом тромбоэмболии ветвей лёгочной артерии или локальным тромбообразованием in situ в системе легочных артерий — резкая гипотония, тахисистолическая форма фибрилляции предсердий, полная блокада ПНПГ.

Начата инфузия вазопрессоров (допамин 3 мкг/кг/час внутривенно капельно в виде непрерывной инфузии при помощи инфузомата), антикоагулянтная терапия (гепарин 1000 ЕД/час внутривенно струйно), двойная  дезагрегантная терапия (нагрузочные дозы ацетилсалициловой  кислоты  (250  мг)  и  тикагрелора  (180  мг), затем в поддерживающей). С учётом ограничений маршрутизации больных, связанных с COVID-19 в первую волну инфекции, перевод пациента в высокоспециализированный сосудистый центр, отделение рентгенохирургических методов диагностики и лечения был невозможен, выполнение ангиографии лёгочных артерий также было затруднено, продолжено лечение в условиях ОРИТ ковид-госпиталя. Основная проблема у больных с острым коронарным синдромом (ОКС) на фоне тромбоцитопении заключается в принятии решения о возможности проведения чрескожного коронарного вмещательства (ЧКВ) и назначении антитромбоцитарных препаратов. В настоящее время нет основанных на убедительной доказательной базе рекомендаций, предлагающих оптимальный подход к ведению таких больных. Литературные данные этому по вопросу противоречивы, часть проведённых исследований свидетельствует о неблагоприятном клиническом и прогностическом значении тромбоцитопении при ОКС, другие же не показали неблагоприятного влияния тромбоцитопении на клинические проявления и долгосрочный прогноз [23].

К концу 17-го дня болезни показатели коагулограммы достигли пика по уровню АЧТВ, ПТВ, уровень фибриногена снизился до минимальных значений, прогрессировала тромбоцитопения (рис. 8), при этом Д-димеры были повышены до 2000 нг/мл.

Помимо кожно-геморрагического синдрома, впервые была выявлена гематурия (40 эритроцитов в поле зрения в общем анализе мочи), что характерно для терминальной стадии ДВС-синдрома, которая характеризуется генерализованным фибринолизом, возможными паренхиматозными кровотечениями, петехиальными высыпаниями на коже и внутренних органах, гематурией, полиорганной недостаточностью. Однако для истинной гипокоагуляционной стадии нетипично повышение уровня Д-димера, наблюдающееся у пациента, что может быть связано с особенностями течения именно «ковид-ассоциированной» коагулопатии. Генез ДВС-синдрома связан не только с наличием тяжёлого COVID-19, но и присоединением нозокомиальной инфекции (выраженный лейкоцитоз до 28,2×10⁹/л с нейтрофильным сдвигом, повышение уровня ПКТ в 40 раз от верхней границы нормы — 2,0 нг/мл), развитием бактериального сепсиса. По данным рентгенографии органов грудной клетки, существенной динамики по объёму поражения лёгких от исходного не наблюдалось (45–50%), однако появились признаки сердечно-сосудистой недостаточности, а именно выраженное сгущение бронхо-сосудистого рисунка в прикорневых отделах.

С учётом доминирующих признаков коагулопатии потребления в стадии гипокоагуляции и с целью восполнения дефицита плазменных факторов свертывания крови перелиты две дозы плазмы объёмом 600 мл, после чего отмечалось снижение АЧТВ и ПТВ, рост уровня фибриногена. Однако состояние пациента оставалось крайне тяжёлым, клинического улучшения не отмечалось, кожно-геморрагический синдром прогрессировал. По данным лабораторного исследования, АЛТ — 225 Ед/л, АСТ — 362 Ед/л, мочевина — 21,9 ммоль/л, креатинин — 127 мкмоль/л, вч СРБ — 49,4 мг/л, ферритин — 685 мкг/л.

На 20-й день болезни (28 июня 2020) в 00.00 состояние пациента резко ухудшилось: сознание нарушилость (12 баллов по шкале комы Глазго (ШКГ), отмечено нарастание дыхательной недостаточности, развитие острого респираторного дистресс-синдрома (PaO2/FiO2 < 150 мм рт.ст.), выраженного отёка верхних и нижних конечностей с критическим нарушением микроциркуляции, АД — 100/60 мм рт. ст. на фоне вазопрессорной терапии. Начата ИВЛ аппаратом «Newport e360» в режиме VCV с параметрами: f —16 в минуту, Vt — 500 мл, PEP — 8,0 см вод. ст., P max — 20 см вод. ст., FiO2 — 100%, SatO2 — 94%. Через два часа сознание пациента — 4–5 баллов по ШКГ, периферический и центральный (на сонных артериях) пульс не определялись, по ЭКГ-монитору — крупноволновая фибрилляция желудочков. Несмотря на проводимые реанимационные мероприятия, включая дефибрилляцию, трёхкратно с интервалом 2 минуты, непрямой массаж сердца с частотой компрессий грудной клетки 100–120 в минуту, по кардиомонитору зарегистрирована асистолия. Продолжен непрямой массаж сердца, введение адреналина гидрохлорида 1 мг внутривенно струйно каждые 3 минуты (суммарно 1 мг/мл — 10 мл). Через 30 минут безуспешной реанимации в полном объёме зафиксирована биологическая смерть больного.

Был сформулирован посмертный диагноз. Основной — «1. Ишемическая болезнь сердца. Острый трансмуральный инфаркт миокарда передней стенки левого желудочка. Гипертоническая болезнь III стадия, неконтролируемая, риск очень высокий IV. 2. Коронавирусная инфекция, вызванная вирусом COVID-19, вирус идентифицирован. Двусторонняя полисегментарная пневмония, тяжёлое течение».

Фоновый — «Сахарный диабет 2 типа, декомпенсированный. Ожирение 1 степени».

Осложнение — «Сепсис. Синдром полиорганной недостаточности. ДВС-синдром, IV фаза. Геморрагический синдром. Тромбоцитопения. Печёночно-почечная недостаточность. Острая сердечная недостаточность. Тяжёлый острый респираторный синдром. Состояние после реанимации и ИВЛ».

Протокол патологоанатомического вскрытия: паренхиматозная дистрофия, острое общее венозное полнокровие внутренних органов, головной мозг отёчен, вклинивание стволовых структур в большое затылочное отверстие, в миокарде на разрезе передней стенки левого желудочка обнаружен очаг пестрого вида 3×4 см, стенозирующий атеросклероз коронарных артерий сердца до 60% нисходящей ветви правой коронарной артерии, концентрическая гипертрофия миокарда (масса миокарда — 360 г, толщина стенки левого желудочка — 1,7 см, правого — 0,4 см), лёгкие уплотнены, мелкоочаговые альвеолярные кровоизлияния, отёк лёгких, с поверхности разрезов стекает жидкая пенистая кровь, в просвете бронхов обильная грязно-серая пенистая жидкость — серозно-гнойная пневмония. Множественные кровоизлияния в слизистую желудка. Крупнокапельная дистрофия гепатоцитов. Некроз извитых канальцев почек. Вторично-сморщенные почки. Гиперплазия селезенки с обильным соскобом.

Таким образом, имеется совпадение диагнозов.

Сепсис, синдром полиорганной недостаточности, ДВС — синдром явились осложнением COVID-19. Коагулопатия на фоне тяжёлого течения COVID-19 способствовала декомпенсации коронарного кровообращения, развитию инфаркта миокарда с летальным исходом.

Обсуждение

Коронавирусная инфекция 2019 г. (COVID-19) вызывает целый спектр патологических состояний, в патогенезе которых лежит тяжёлое провоспалительное состояние, что может быть связано с уникальной коагулопатией и прокоагулянтной эндотелиальной дисфункцией. Эндотелиальный тропизм SARS-CoV2 может также изменить клиническую картину COVID-19 у восприимчивых пациентов и вызвать обострение основных сосудистых заболеваний. Первоначально инфекция COVID-19 вызывает заметное повышение уровня продуктов деградации фибриногена и D-димера/фибриногена. Это связано с системной гиперкоагуляцией и частыми венозными тромбоэмболическими осложнениями, а также микрососудистыми тромботическими нарушениями, которые встречаются гораздо чаще, чем развернутый ДВС-синдром и кровотечения. Мы рассмотрели пример критической коагулопатии, генез которой очевидно связан с тяжёлым течением COVID-19. У представленного в клиническом наблюдении пациента выявлены следующие нарушения гемостаза: значительное снижение тромбоцитов при явлениях фибринолиза (повышение ПТВ, АЧТВ, падение уровня фибриногена, выраженный кожно-геморрагический синдром, в последующем развитие острого тромбоза коронарной артерии и инфаркта миокарда). Указанные нарушения системы гемостаза наблюдались на фоне тяжёлого течения COVID-19 острого респираторного синдрома у больного с предсуществующей патологией сердечно-сосудистой системы, ожирением, сахарным диабетом 2 типа. Учитывая сочетание доминирующих гипокоагуляционных механизмов с развитием тромбоза в системе коронарных артерий наиболее вероятно развитие ДВС-синдрома у представленного пациента.

С учётом его длительного пребывания в стационаре, постоянно высокого уровня лейкоцитоза, повышения ПКТ, спленомегалии и обильного соскоба селезёнки (по результатам вскрытия) наиболее вероятно присоединение нозокомиальной инфекции и развитие сепсиса, что усугубило течение коагулопатии. Рассматривался вариант ТМА как причина тромбоцитопении, анемии и полиорганной дисфункции. Однако истинно микроангиопатический гемолитический характер анемии не установлен, поражение почек за время наблюдения носило транзиторный кратковременный характер, поражения ЦНС не наблюдалось, а эффект от плазмотрансфузии был сомнительным.  Ещё одной версией причины тромбоза коронарных сосудов было развитие катастрофического антифосфолипидного синдрома, так как подобные нарушения возможны при критическом течении COVID-19, учитывая, что SARS-CoV2 может потенцировать патогенные эффекты, включая активацию эндотелиальных клеток, моноцитов, тромбоцитов и комплемента, что приводит к провоспалительному состоянию и протромботическим явлениям [24]. Однако при АФЛ синдроме исходно преобладает гиперкоагуляционное состояние, а у нашего пациента — гипокоагуляция. Патогенез и механизмы коагулопатии при COVID-19 сложны и разнообразны, каждый причинный фактор можно рассматривать по отдельности и в совокупности. Сложность диагностики нарушений гемостаза заключалась в проблеме полноценного исследования всех маркеров нарушения гемостаза, в том числе исследования антитромбина III при малоэффективной гепаринотерапии, проблеме выполнения специализированного обследования (КТ-ангиопульмонографии, коронарографии) и лечения в первую волну коронавирусной инфекции 2020 г. Объём трансфузии свежезамороженной плазмы, необходимой в фазу гипокоагуляции, был ограничен в первую очередь развитием острого инфаркта миокарда, риском гиперволемии, по этой же причине возникли сложности с переливанием тромбоконцентрата и криопреципитата. Наличие исходной тромбоцитопении у пациента  при госпитализации и её прогрессирование на фоне инфекции наводили на мысль о первичной иммунной тромбоцитопении, однако введение препаратов иммуноглобулина G не рассматривалось с учётом возможного увеличения риска тромбозов у данной категории больных [25] и ввиду низкой доказательной базы эффективности их применения у пациентов с COVID-19 и сепсисом.

Непосредственной причиной смерти явилось развитие тромботических осложнений коагулопатии — инфаркта миокарда. С учётом того, что инфаркт миокарда диагностирован на фоне тяжёлой гипоксии (ТОРС) пациента, потребовавшей кислородной поддержки вплоть до инвазивной ИВЛ, и с учётом тахиаритмии можно было бы обсуждать 2 тип инфаркта миокарда (несоответствие потребностей миокарда в кислороде и его доставке, не связанном с атеротромбозом коронарной артерии), согласно классификации типов инфаркта миокарда 2018 г. [22].  В то же время выявленное на аутопсии атеросклеротическое поражение коронарных артерий у пациента с факторами кардиоваскулярного риска (ожирение, декомпенсированный сахарный диабет 2 типа, артериальная гипертензия) делает ИБС основной причиной развития атеротромбоза у данного пациента. Эти факторы (ТОРС, сепсис, ДВС-синдром, атеротромбоз) создали «порочный круг», приведший к неблагоприятному исходу заболевания у данного пациента.

Заключение

В заключении следует отметить, что острый интерес клиницистов к проблеме COVID-19 связан с разнообразием и малоизученностью патологических процессов, происходящих под влиянием вируса SARS-CoV-2 в организме, однако известно, что одним из неизменных спутников тяжёлого течения COVID-19 является нарушение в системе гемостаза с наличием тромботических и микрососудистых осложнений, а аномальная коагулопатия напрямую взаимосвязана с риском летального исхода у данной категории больных.

Необходимость дифференциальной диагностики разнообразных нарушений системы гемостаза трактует потребность в проведении доступных разнообразных диагностических тестов. Расширение представлений о разнообразии факторов и механизмов коагулопатии у больных COVID-19 определяют необходимость повышения информированности практикующих врачей о данной патологии.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.