Частота и характер бактериальной инфекции у больных COVID-19

Введение

Коронавирусная болезнь 2019 г. (COVID-19, НКИ) была впервые обнаружена в Ухане, Китай, в декабре 2019 г. Она быстро распространилась по материковому Китаю и стала глобальной угрозой. На сегодняшний день пандемия коронавирусной инфекции-19 (COVID-19) унесла более пяти миллионов жизней и её долгосрочные последствия ещё предстоит определить. С учётом миллионных случаев заболеваемости COVID-19 может иметь немедленное и разрушительное воздействие на систему здравоохранения и общество в целом. Хорошо известно, что респираторные вирусные инфекции предрасполагают пациентов к коинфекциям, и они приводят к увеличению тяжести заболевания и смертности, как это наблюдалось во время вспышки гриппа 1918 г. и во время пандемии гриппа H1N1 2009 г., когда большинство смертей было вызвано одновременной бактериальной инфекцией [1][2]. Во время более ранних эпидемий SARS-CoV-1 и MERS-CoV у пациентов нередко развивались бактериальные коинфекции и у них был более высокий уровень смертности [3].

Следовательно, крайне важно оценить распространённость и характер бактериальной инфекции у больных с COVID-19.

Целью данной работы является обобщение результатов исследования частоты и характера бактериальной инфекции у пациентов с COVID-19.

Материалы и методы

Для подготовки обзора использовались базы данных «PubMed», «ResearchGate», «eLibrary». В качестве ключевых слов использовались «COVID-19», «SARS-COV2» и «bacterial infection», «бактериальная инфекция». Этот литературный обзор включает оригинальные исследовательские статьи, тематические исследования, серии случаев, обсервационные исследования, мета-анализы и систематические обзоры, опубликованные с декабря 2019 г. по май 2022 г.

Частота выявления и особенности развития бактериальной инфекции

Данные о доле пациентов с COVID-19 с сопутствующими бактериальными инфекциями широко варьируются: от отсутствия сопутствующих инфекций до 100% у умерших [4–8]. Большая вариабельность данных может быть обусловлена различиями изучаемых популяций, временем и способом исследования. Не во всех работах указывается время забора материала для изучения наличия/отсутствия бактериальной инфекции. Выделяются сочетанная бактериальная инфекция/коинфекция (менее 2 суток от момента поступления стационар) и вторичная бактериальная инфекция/суперинфекция (более 2 суток с момента поступления в стационар) [9].

В среднем, частота выявляемой бактериальной инфекции, по данным большинства авторов, не превышает 10% [6][10–19]. Хотя в одной из ранних работ, указывается, что бактериальная коинфекция отмечалась у 91,8% пациентов с подтверждённой новой коронавирусной инфекцией (НКИ) [20].

Чаще всего отмечается инфекция респираторного тракта, реже — мочевыделительной системы и бактериальные инфекции другой локализации [11][15][18][21–25]. Однако встречалось и иное соотношение: в случае коинфекции (учитывали первые 72 чаcа госпитализации) большинство патогенов было выделено из мочи (51%), меньше — из крови (31%) и дыхательных путей (12%) [26].  Аналогичные данные по превалированию инфекции мочевыводящих путей получены и в работе Neto A.G. с соавт. [8]. В другой работе инфекция кровотока выявлена у 75% больных с диагностированной бактериальной инфекцией и у 6,5% от общего числа обследованных пациентов, инфекции дыхательных путей выявлены у 66,3% и 5,8% соответственно. У 35% пациентов была только инфекция кровотока, у 25% — только респираторная инфекция, сочетанная инфекция выявлялась одновременно у 41% больных [27]. По данным Shah R.et al. (2022), инфекция кровтока была установлена в 26,4% случаев, респираторная инфекция выявлялась с такой же частой, реже — инфекция мочевыводящих путей (20,7%), при этом общая частота суперинфекции составила 6% [28].

По данным нескольких исследований отмечается увеличение частоты инфекций кровотока у пациентов с COVID-19 по сравнению с допандемическим периодом в рамках одного стационара [29]. Авторы связывают это не с особенностью самой НКИ, а с такими факторами, как отсутствие опыта медицинских работников, высокая загруженность, нехватка материалов и использование защитной одежды. Также источником бактериемии признается центральный венозный катетер либо из-за роста одного и того же микроорганизма с кончика лески или из-за отсутствия другого установленного источника инфекции [30].

Тяжесть новой коронавирусной инфекции/место лечения

Систематический обзор и метаанализ 3834 пациентов с COVID-19 обнаружили, что 4% госпитализированных пациентов за пределами отделения интенсивной терапии (ОИТ) имели сопутствующую бактериальную инфекцию [10]. Эта доля увеличилась до 14%, а по некоторым данным — и до 54% в отделениях интенсивной терапии [4, 10, 14, 16, 31–34].

Аналогичные данные о низкой частоте бактериальных инфекций у пациентов вне отделения интенсивной терапии были получены и в других исследованиях [9, 12, 14, 15, 16, 35–36]. В то же время большинство исследований подтверждают факт более частого развития бактериальной инфекции у пациентов, госпитализированных в ОИТ [16, 37, 38]. Так, в работе Grasselli G. (2021) частота развития внутрибольничных инфекций спустя 48 часов госпитализации пациента в ОИТ составила 46% [38]. Вентилятор-ассоциировання пневмония (ВАП) была диагностирована в 50% случаев, бактериемия — в 34%, бактериемия, связанная с центральным катетером — в 10% наблюдений.  По данным этого исследования, ни у одного из 82 неинтубированных пациентов не было внутрибольничной инфекции во время пребывания в ОИТ. Однако, в исследовании Khurana S. с соавт. (2021) не подтверждаются данные о значимо более частом выявлении бактериальной инфекции у пациентов ОИТ по сравнению с другими госпитализированными пациентами (15% и 12% соответственно) [39]. В другом исследовании из 158 образцов крови, полученных у пациентов с НКИ, лишь 15 (9,4%) были положительными. При этом 10 пациентов с положительным посевом крови находились в отделении интенсивной терапии, а 5 — в общем отделении [37].

Сроки развития бактериальной инфекции

Небольшое число авторов при описании частоты бактериальной инфекции при НКИ указывает сроки развития бактериальной инфекции. Ранние бактериальные сопутствующие инфекции встречаются редко, примерно в 1,2–3% [12, 13, 15, 16, 17, 19, 26, 35, 40–42]. О чуть большей частоте бактериального инфицирования в ранние сроки при поступлении сообщают другие авторы [43–44]. Однако в большинстве случаев инфицирование при НКИ является вторичным и происходит более чем через 2 дня после поступления в больницу. Даже среди тяжёлых больных НКИ, находящихся на ИВЛ, лишь у 8% была бактериальная респираторная коинфекция в течение 48 часов после поступления в реанимацию, а 36% имели респираторную суперинфекцию через 48 часов после поступления в ОИТ [31]. Аналогичные данные были получены в другом исследовании, включавшем 254 пациента, госпитализированных в ОИТ: бактериальная инфекция имелась у 1,6% больных в день поступления, у 5,5% пациентов — в течение 48 часов после поступления и у 30,3% — через 48 часов после поступления [45].

Частота вторичных бактериальных инфекций у пациентов с НКИ, особенно тяжёлого течения и у госпитализированных в ОИТ, намного выше [16][44]. Так, по данным одного из исследований, частота бактериальной коинфекции составила 23%, вторичной инфекции — 77% [24]. Один из крупнейших систематических обзоров (49 исследований, 5047 госпитализированных пациентов с НКИ) подтвердил низкую частоту вторичных бактериальных лёгочных инфекций — 16% (4,8–42,8%) у госпитализированных пациентов с COVID-19. Вторичные лёгочные инфекции преимущественно наблюдаются у госпитализированных пациентов с COVID-19 в критическом состоянии [46]. С другой стороны, обследование 24 пациентов в ОИТ стационаров Сиэтла не выявило бактериального роста ни в одном из образцов крови, мокроты, жидкости БАЛ [47].

 Два исследования из Уханя в Китае сообщили о 10–15% случаев вторичных бактериальных инфекций у госпитализированных пациентов с COVID-19 [48]. Эта частота была ниже у выживших (<1%) пациентов по сравнению с умершими (50%). Вентилятор-ассоциированная пневмония была диагностирована в 31% случаев.

Интересно, что положительные микробиологические результаты могут быть получены спустя достаточно долгое время пребывания пациента в ОИТ. Так, по данным одного исследования, среди колонизированных/инфицированных пациентов среднее время от госпитализации до первого обнаружения резистентного микроорганизма составило 18 дней [49].

Патогенез бактериальной инфекции при COVID-19

Учитывая, что современные знания о патофизиологии SARSCoV-2 развиваются, наше понимание патогенеза бактериального коинфицирования также неполно. В отношении гриппа постулируется вирусное повреждение эпителиальных клеток нижних дыхательных путей, связанное с мукоцилиарной дисфункцией, что облегчает связывание с клеточными поверхностями патогенных бактерий, аспирированных из носоглотки [50]. Применим ли этот механизм к SARS-CoV-2, остается неопределённым.

Механизмы суперинфекции, обсуждаемые при НКИ, включают индуцированное вирусом поражение дыхательной системы, снижение мукоцилиарного клиренса и повреждение иммунной системы [51–52]. В этом последнем механизме вирус способен повреждать лимфоциты, особенно В-клетки, Т-клетки и NK-клетки, что приводит к угнетению иммунной системы во время болезни. Снижение лимфоцитов и иммунной функции хозяина является основной причиной, способствующей суперинфекции. Некоторые возможные механизмы вирусно-бактериальных взаимоотношений при НКИ [51–52]:

• увеличение бактериальной адгезии из-за вирусной инфекции;
• разрушение клетки вирусными ферментами;
• подавление иммунитета;
• выход планктонных бактерий из биопленок;
• синергизм при вирусно-бактериальных коинфекциях;
• снижение антибактериальной иммунной функции респираторного эпителия;
• снижение мукоцилиарного клиренса;
• прямое влияние на фагоцитарную и индукцию постфагоцитарных функций альвеолярных макрофагов;
• увеличение незрелых фагоцитов;
• индукция дисбактериоза в микробиоме нижних дыхательных путей;
• дисрегуляция пищевого иммунитета;
• модуляция апоптоза и воспаления.

В исследовании Gu et al. было замечено, что желудочно-кишечные расстройства, вызванные SARS-COV-2, могут также влиять на микробиоту кишечника путём увеличения числа условно-патогенных микроорганизмов, таких как Actinomyces, Streptococcus spp., Veillonella, и впоследствии способствовать развитию бактериальных оппортунистических инфекций [53].

Прогноз

Бактериальная инфекция у стационарных пациентов с COVID-19 связана с прогрессированием заболевания и плохим прогнозом: она приводит к увеличению длительности госпитализации, в том числе в отделении интенсивной терапии, повышению риска смерти [6, 16, 24, 34, 36, 42, 45, 51]. Интересные данные получены в работе Musuuza J.S. с соавт. (2021), которые провели систематический обзор и метаанализ 118 статей и исследовали возникновение коинфекций/суперинфекций и их исходы среди пациентов с инфекцией SARS-CoV-2 [54]. Они обнаружили, что общая распространённость бактериальной коинфекции составила 8% (95% ДИ: 5%–11%), а бактериальной суперинфекции — 20% (95% ДИ: 13%–28%).  Пациенты с коинфекцией имели более длительный срок пребывания в стационаре (в среднем 29±6,7 дней) и более высокий риск смерти по сравнению с пациентами без коинфекции (отношение шансов [ОШ]: 2,84; 95% ДИ: 1,42–5,66). Также повышался риск смерти у пациентов с вторичной бактериальной инфекцией (ОШ 3.54; 95% ДИ 1.46–8.5). Бактериальная суперинфекция может способствовать системному распространению вируса, увеличивая риск системных инфекций и сепсиса [16][51][55][56].

В исследовании Clancy C.J. с соавт. (2021) проведён анализ опубликованных патологоанатомических отчётов 621 пациента, умерших от НКИ в разных странах мира [57]. Бактериальные суперинфекции лёгких возможно были причиной смерти в 32% случаев COVID-19: доказано — в 8%, возможно — в 24%. Чаще всего выявлялись бактериальные пневмонии (95%), абсцессы или эмпиема (3,5%) и септическая эмболия (1,5%).

Характер бактериальных возбудителей

В настоящее время целый ряд микроорганизмов описан как ко-патогены при НКИ, включая Streptococcus pneumoniae, S. aureus, K. pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, Legionella pneumophila, E. coli, P. aeruginosa, S. maltophilia, A. baumannii, Mycobacterium tuberculosis, Candida spp., Aspergillus spp. 

По данным систематического обзора и мета-анализа, самыми распространёнными бактериями, выделенными у пациентов с НКИ, были Mycoplasma pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa и Haemophilus influenzae [10]. При этом чаще всего регистрировались инфекции респираторного тракта и бактериемия (преимущественно неустановленного генеза). При инфекциях респираторного тракта наиболее частыми возбудителями были Staphylococcus aureus и Haemophilus influenzae, при бактериемии — Escherichia coli и S. aureus. Аналогичные данные были получены и в других исследованиях [58–60].

В то же время, по данным других авторов, спектр бактерий при НКИ чаще представлен S. aureus, S. pneumoniae и грамотрицательными бактериями [10, 31, 40, 41, 42]. В другом исследовании показано, что основными микроорганизмами были Acinetobacter baumannii (26,7%), затем Klebsiella pneumoniae (24%) и Pseudomonas aeruginosa (13%) [36].

Существует мнение, что вторичная бактериальная инфекция при COVID-19 тесно связана с ИВЛ, которая нарушает барьеры дыхательных путей и способствует инвазии условно-патогенных микроорганизмов. Кроме того, предшествующая антибиотикотерапия препаратами широкого спектра действия (что не редкость у таких больных) изменяет микробиоту слизистых оболочек и cпособствует селекции микроорганизмов с природной резистентностью к большинству известных АБ, включая карбапенемы (напр., B. cepacia и S. maltophilia) [61].

Возможной причиной расхождений данных по результатам характера микробной флоры может быть разный характер исследуемого материала (респираторные образцы/кровь/моча), а также то, что результат микробиологического исследования зависит от того, в какой период времени взяты пробы, какой метод используется для выявления возбудителя (например, микробиологическое исследование, тест на антигены, ПЦР). В случае забора проб в первые 48 часов наиболее частыми возбудителями были Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, S. Pneumoniae [9, 10, 32, 45, 51, 59, 62]. По данным другого исследования, среди пациентов с положительным посевом мочи наиболее распространёнными были представители родов Escherichia (59%), Klebsiella (10%), Enterococcus (8%) и Proteus (8%) [63]. При инфекции кровотока наиболее распространенными были Streptococcus (21%), Staphylococcus (15%), Escherichia (17%) и Klebsiella (11%). Среди пациентов со стафилококковой бактериемией у у 86% были инфекции, вызванные Staphylococcus aureus и у 14% —  Staphylococcus epidermidis. Среди больных с бактериальной пневмонией наиболее часто встречались Staphylococcus (50%) и Pseudomonas (25%). Аналогичные данные о значимой частоте грамотрицательной флоры у пациентов с НКИ и внебольничной бактериальной инфекцией (прежде всего мочевыводящих путей) отмечено и в других работах [24, 26]. Показано, что респираторные изоляты чаще связаны с внутрибольничной инфекцией (83%). При этом Enterobacterales, Staphylococcus и Pseudomonas были наиболее распространёнными микроорганизмами и составляли 89% респираторных патогенов. Стафилококки чаще (35%) выделяли рано, в течение первых 14 дней болезни.

В случае забора через 48 часов (а также у пациентов на ИВЛ) преобладают Enterobacterales (Escherichia coli, Klebsiella spp. и др.), S. aureus и P. aeruginosa [6, 7, 8, 9, 10, 16, 32, 34, 45, 46, 51, 59, 62, 64]. Так, по данным одного из исследований, 57% выделенных возбудителей были грамотрицательными бактериями, 25% — грамположительными бактериями и 19% — грибками [26]. После 14-го дня госпитализации преобладали виды Enterobacterales и Pseudomonas, составляющие 75% респираторных изолятов.

В одной из работ показано, что среднее время до выделения грамположительных бактерий из респираторных образцов при вторичной инфекции составляет 6 дней по сравнению с 19 днями для грамотрицательных бактерий (р<0,0001) [44].

Несколько иные данные были получены в метаанализе Musuuza J.S. с соавт. (2021): среди пациентов с сочетанными инфекциями тремя наиболее часто идентифицируемыми бактериями были Klebsiella pneumoniae (9,9%), Streptococcus pneumoniae (8,2%) и Staphylococcus aureus (7,7%), а у пациентов с суперинфекцией — Acinetobacter spp. (22,0%), Pseudomonas (10,8%) и Escherichia coli (6,9%) [54].

Часть авторов сообщает о преобладании мономикробной флоры у пациентов с НКИ (60–70%) [12, 16, 65]. В то же время, по данным обследования 1055 пациентов, госпитализированных с НКИ, у 69 пациентов диагностирована инфекция кровотока: у 56 была мономикробная, у 13 — полимикробная [27]. Среди 61 пациента с подтверждённой инфекцией дыхательных путей у 44 она была мономикробная, у 17 — полимикробная. Среди микроорганизмов, выращенных в культуре крови, коагулазонегативные стафилококки отмечены в 31%, Acinetobacter baumannii — в 27,5%. В культурах дыхательных путей A. baumannii составили 33,3%, Staphylococcus aureus и Klebsiella pneumoniae — по 9,5% каждый. При этом A. baumannii оказалась устойчивой ко всем антибиотикам, кроме колистина.

Ряд авторов привлекает внимание к значимости Klebsiella pneumoniae и Acinetobacter baumannii у пациентов с НКИ [6, 12, 16, 24, 36, 39, 64, 65, 66]. По данным Li с соавт. (2020), среди 159 штаммов бактерий, выделенных у 102 госпитализированных пациентов с COVID-19 и вторичной бактериальной инфекцией, наиболее распространённым патогеном был Acinetobacter baumannii (35,8%), за которым следует Klebsiella pneumoniae (30,8%) [6]. По данным другого исследования, 7,4% пациентов с COVID-19 были коинфицированы карбапенем-резистентным Acinetobacter baumannii, при этом независимо от необходимости искусственной вентиляции легких или интубации в отделении интенсивной терапии [67]. Несмотря на терапию, летальный исход наступил у половины этих пациентов с коинфекцией.

Некоторые авторы отмечают, что, хотя общая представленность микроорганизмов у пациентов с НКИ на ИВЛ совпадает с данными, полученными у больных с ВАП-пневмонией в «доковидную» эру, распределение организмов отличается от «типичного» для ВАП, при которой чаще выявляют Klebsiella spp., а E. coli и P. aeruginosa — реже [32]. А по данным Karataş M. со соавт. (2021) отмечено значительное снижение количества Enterobacterales, продуцирующих бета-лактамазы расширенного спектра действия (8,94%), по сравнению с образцами допандемической (20,76%) и пандемической эпохи (20,74%) (p = 0,001 для обоих сравнений) у пациентиов, госпитализированных в один стационар [12]. При этом Acinetobacter baumannii был основным возбудителем респираторных инфекций у пациентов с COVID-19 (9,76%), и это было значимо выше, чем в контрольных группах до пандемии (3,49%, p<0,002) и в период пандемии (3,11%, p < 0,001).

В аспекте обсуждаемой темы важное значение имеют данные отечественных авторов о частоте и характере бактериальных инфекций у пациентов с НКИ. К сожалению, таких работ в настоящее время не так много, и они вызывают определенные методологические вопросы. В работе Павлович Н.В. с соавт. (2021) исследовался видовой состав бактериальных возбудителей внебольничных пневмоний (ВП) у пациентов Covid-19+ и Covid-19– [68]. К сожалению, в работе не отражены критерии диагноза ВП, особенно в случае коронанегативных пациентов, не указана тяжесть заболевания, отделения, в которых находились больные, в какой временной промежуток взяты образцы мокроты, что представляется важным. В исследовании показано, что частота выявления бактериальной инфекции у пациентов обеих групп составила 23,5% и 24% соответственно в августе 2020 г., 33,5% и 17% соответственно — в декабре 2020 г.   В августе в спектре возбудителей ВП превалировали пневмококки и стафилококки, а в декабре выросла частота выделения Acinetobacter spp. и S. haemolyticus. По данным авторов, «некоторые возбудители (A. baumannii, S. haemolyticus, P. aeruginosa, S .maltophilia) характеризуются полиантибиотикорезистентностью, а отдельные штаммы этих видов — панрезистентностью ко всем группам антибиотиков».

В другой работе авторы обращают внимание, что в 2020 г. по сравнению с 2019 г. штаммы, выделенные с мая по декабрь 2020 г. в инфекционном центре многопрофильного стационара г. Москвы от пациентов с диагнозом COVID-19 в сравнении с выделенными в отделениях реанимации и интенсивной терапии этого же учреждения в 2019 г., перераспределились в пользу ответственных за лёгочные осложнения: содержание штаммов E. coli снизилось на 20%, но увеличилось количество штаммов K. pneumoniae на 15%, A. baumannii — на 20%, количество штаммов P. aeruginosa снизилось незначительно [69].

Бактериальные патогены, которые обычно идентифицируют у больных НКИ, отличаются от бактерий, наиболее часто связанных с инфекцией гриппа. Это бактерии, которые обычно колонизируют носоглотку, такие как Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, причём вторичная инфекция обычно возникает в первые 6 дней гриппа [2][10][70].  Имеющиеся данные свидетельствуют, что эти патогены редко встречаются у пациентов с COVID-19. Так, в Великобритании в период с февраля по июнь 2020 г. было зарегистрировано 160886 случаев SARS-CoV-2 и всего 1137 случаев пневмококковой инфекции (ПИ), в том числе всего 40 коинфекций с COVID-19 (0,025%) [71]. При этом, летальность была в 7,8 раза (95% ДИ, 3,8–15,8) выше у лиц с коинфекцией пневмококка и ПИ/COVID-19 по сравнению с пациентами только с ПИ. Необходимо отметить, что информативность этого исследования ограничивает то, что основным подтверждением наличия/отсутствия ПИ (использовались данные Национальных источников эпидемилогического надзора) являлось наличие бактериемии (не учитывались, например, случаи пневмококковой пневмонии).

Проведённые исследования поднимают ещё один важный вопрос о низкой результативности микробиологических исследований. Например, в исследованиях, в которых описывался метод диагностики, все сопутствующие инфекции M. pneumoniae диагностировались серологически посредством выявления IgM. Сам по себе это не очень специфический тест, способный привести к гипердиагностике инфекции [10].  Посев крови и тесты на антигены в моче редко помогали в диагностике респираторной коинфекции [42]. Так, например, по данным одного из исследований, в 67% случаев выявляемая бактериемия была неизвестного происхождения [9]. Кроме того, бактерии, выделенные из культур крови, были в основном связаны с загрязнением извне (например, в связи с использованием громоздких средств индивидуальной защиты) [41][62][66], что может привести к повторному посеву крови и ненужному использованию антибиотиков. Некоторые авторы выступают за посев крови только при подозрении, что COVID-19 не является основной клинической проблемой [41], либо на основании аномально повышенных воспалительных биомаркеров, например, уровня прокальцитонина [72]. Такой стратегии стал придерживаться ряд зарубежных клиник на более поздних фазах эпидемии [40]. При поступлении в стационар, а особенно во время длительного пребывания в отделении интенсивной терапии, когда пациенты COVID-19 подвержены риску внутрибольничных инфекций, микробиологическое тестирование и эмпирическое лечение должны проводиться, руководствуясь симптомами, признаками и параметрами воспаления.

Для врачей крайне важно знать ожидаемый спектр возбудителей сопутствующих бактериальных инфекций при COVID-19 для подбора соответствующей эффективной противомикробной терапии.

Факторы риска бактериальной инфекции

Низкая частота бактериального коинфицирования определяет необходимость ограничения использования антибиотиков (АБ) у пациентов с НКИ, особенно на амбулаторном этапе [42].

Нередко сложно определить, каким пациентам следует назначать АБ, а каким пациентам их применение может быть нецелесообразным. Возможность идентификации вероятного бактериального возбудителя в условиях большого количества поступающих больных с НКИ, конечно, существенно ограничена, поэтому необходимо понимать и определять факторы риска развития бактериальных инфекций у госпитализированных больных с НКИ, выявлять маркеры присоединения бактериальной инфекции с целью формирования более чётких показаний для проведения антибиотикотерапии, реализации стратегии рационального использования АБ для улучшения качества и безопасности их использования. 

К факторам риска развития бактериальной инфекции относят возраст старше 60 лет, длительное нахождение больных в стационаре, потребность в ИВЛ и пребывание в отделении реанимации (тяжёлое течение COVID-19), наличие хронических бактериальных инфекций (прежде всего респираторного тракта) в анамнезе, получение стероидов и/или иммуносупрессивной терапии до заболевания НКИ и/или в период терапии НКИ, хроническую почечную недостаточность с потребностью в гемодиализе [10, 26, 44, 51, 55, 64, 73, 74]. К факторам риска некоторые авторы относят также иммунодефицит, который определяют как использование химиотерапии при раке, трансплантацию костного мозга или органов, первичный иммунодефицит, плохо контролируемый ВИЧ или СПИД [75]. Необходимо учитывать повышение риска катетер-ассоциированной бактериальной инфекции у тяжёлых пациентов с НКИ в результате даже кратковременной постановки центрального катетера [76].

Обсуждая роль терапии, получаемой пациентами в стационаре по поводу НКИ, некоторые авторы подчеркивают роль стероидов и иммуносупрессивной терапии. Среди последних упоминается тоцилизумаб, блокатор рецепторов ИЛ-6, который связан с повышенным риском серьёзных инфекций по сравнению с другими иммуномодулирующими агентами у пациентов с ревматоидным артритом [28, 77]. В исследовании, проведённом в Италии, в котором оценивали пациентов с COVID-19, получавших тоцилизумаб, у 13% пациентов развились инфекции по сравнению с 4% пациентов, получавших стандартное лечение без тоцилизумаба [78]. В США количество суперинфекций было значительно выше у пациентов, получавших тоцилизумаб (54%), чем у пациентов контрольной группы (26%) [79]. Однако не все авторы подтверждают значимость тоцилизумаба, как и других иммуносупрессивных препаратов в качестве фактора риска бактериальных инфекций у больных НКИ [26, 80, 81]. При этом отмечена и значительная разница в общем уровне инфицирования между исследованиями. Так, например, в исследованиях EMPACTA и CONVACTA частота вторичных инфекций составила 38,3% и 5,2% соответственно в группах тоцилизумаба и 40,6% и 7,1% в группах без тоцилизумаба [82-83].

Необходимо учесть, что развивающаяся у таких больных бактериальная инфекция аналогична другим нозокомиальным инфекциям, характерным для медицинских учреждений, и не является специфичной для COVID-19. На основании имеющихся данных можно проводить стратификацию пациентов по риску развития у них бактериальных инфекций на протяжении всего пребывания в стационаре, что позволит снизить летальные исходы, осложнения и другие неблагоприятные исходы, а также определить группы больных с НКИ для возможной терапии АБ.

При наличии сомнений у врача в плане возможного бактериального ко-инфицирования возможна эмпирическая антибиотикотерапия при поступлении больного в стационар (первые 24–48 часов), но после получения данных лабораторных исследований терапия АБ должна быть пересмотрена и незамедлительно прекращена при отсутствии критериев для её назначения. Соответственно, например, молодые пациенты и пациенты без сопутствующей патологии, которым прописаны АБ при сухом кашле, лихорадке, гриппоподобных симптомах, интерстициальных инфильтратах или повышенном уровне СРБ, скорее всего, получают АБ терапию не по показаниям, а при отсутствии других данных, указывающих на необходимость их использования, терапия АБ должна приостановлена. 

Учитывая чрезмерное использование АБ при НКИ целый ряд сообществ выпускает рекомендации, ограничивающие их применение при подтверждении НКИ. Рекомендации ориентируют врачей на назначение АБ только в случае доказанной бактериальной инфекции (прежде всего, речь идет об инфекции респираторного тракта). В случае эмпирического начала приема АБ они должны быть отменены, как только наличие НКИ будет подтверждено.

Заключение

Бактериальная инфекция встречается у небольшого числа пациентов, госпитализированных по поводу COVID-19. Сегодня нет достаточно чёткого ответа, являются ли бактериальные инфекции при COVID-19 напрямую связанными с SARSCoV-2 или следствием таких факторов, как например, большое количество тяжелобольных в условиях перегруженности системы здравоохранения, проблемы соблюдения гигиены «в красной зоне» и т. д. О возможной роли второго фактора свидетельствуют низкие показатели коинфекции при COVID-19, преобладание (особенно на ранних сроках) «обычных» внебольничных возбудителей. В то же время появившиеся преимущественно после первой волны инфекции данные о преобладании при вторичных бактериальных инфекциях грамотрицательных, антибиотикоустойчивых микроорганизмов может быть следствием чрезмерного нерационального использования АБ в предшествующий период.

Факторами риска развития бактериальной инфекции у пациентов с COVID-19 являются возраст старше 60 лет, длительное нахождение больных в стационаре, потребность в ИВЛ и пребывание в отделении реанимации (тяжёлое течение COVID-19), наличие хронических бактериальных инфекций в анамнезе, терапия иммуносупрессантами. В случае развития бактериальной инфекции нижних дыхательных путей у пациентов, находящихся в стационаре менее 48 часов, основными возбудителями являются Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae. Лечение должно проводиться согласно рекомендациям по лечению внебольничной пневмонии. В случае развития бактериальной инфекции нижних дыхательных путей у пациентов, находящихся в стационаре более 48 часов, основными возбудителями являются P. aeruginosa, Klebsiella spp., S. aureus. При отсутствии убедительных данных о бактериальной инфекции не рекомендуется начинать антибактериальную терапию, а в случае, если она была начата ранее, желательно её отменить. При подтверждении НКИ на амбулаторном этапе показаний к назначению АБ нет; если АБ были назначены ранее, то их необходимо отменить.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.