Гепаторенальный синдром: современные представления о лечении (часть III)

Введение

Гепаторенальный синдром (ГРС) является лишь частью широкого спектра поражений почек у больных с терминальной стадией цирроза печени (ЦП). При прогрессирующем циррозе портальная гипертензия характеризуется глубокими гемодинамическими расстройствами, которые в свою очередь ведут к выраженной периферической вазодилатации. Это приводит к активации как ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, симпатической нервной системы и к интенсивной почечной вазоконстрикции, которая затем играет главную роль в патогенезе гепаторенального синдрома, а именно острого почечного повреждения (ГРС-ОПП) [1–3]. Развитие портальной гипертензии способствует расширению периферических сосудов, увеличивая бактериальную транслокацию из кишечника, что также связано с повышенным образованием оксида азота и простациклинов. Эти мощные вазодилататоры вызывают депонирование крови и снижают эффективную циркуляцию крови и системный объём крови. Первоначально эти эффекты компенсируются гипердинамическим кровообращением с увеличением сердечного выброса, возникающего в результате увеличения ударного объёма и частоты сердечных сокращений, но по мере прогрессирования тяжести основного заболевания печени сердечный выброс снижается и не увеличивается в достаточной степени, чтобы компенсировать степень вазодилатации [4][5].

Кроме того, само прогрессирующее заболевание печени или его основные причины, а также сопутствующие заболевания, такие как сахарный диабет, ожирение и артериальная гипертензия, могут непосредственно вызывать паренхиматозные поражения почек (желчнокислая нефропатия, ишемическое повреждение канальцев, диабетическая/гипертоническая нефропатия, вирусный гепатит, В- и С-ассоциированный гломерулонефрит и др.). Этот вид поражения почек в совокупности описывается как гепаторенальный синдром — неострое почечное повреждение (ГРС-нОПП). Также накопленные данные подчеркивают роль системного воспаления как важного общего фактора в патогенезе декомпенсированного ЦП, острой на хроническую печёночной недостаточности и почечной дисфункции [6–12].

ГРС-ОПП оказывает серьёзное влияние на прогноз больных ЦП. Несмотря на неблагоприятный прогноз, ГРС-ОПП считается функциональной причиной почечной недостаточности, обычно не связанной с наличием гистологических изменений в паренхиме почек и является потенциально обратимым осложнением у больных ЦП. ГРС-ОПП — диагноз исключения, и лечение должно быть назначено сразу, если есть подозрение на это расстройство [6][13].

В целом терапия ГРС представляет собой сложное взаимодействие поддерживающей, фармакологической, а также радикальной терапии в виде трансплантации печени или комплекса печень-почки в сочетании с лечением, направленным на потенциальные триггеры печеночной недостаточности [14][15].

Современные методы лечения ГРС

Первоначальное лечение ГРС-ОПП должно быть направлено на раннее распознавание и коррекцию потенциальных триггерных событий, а также на предотвращение дальнейшего ухудшения гемодинамики [14][16][17]. Это включает в себя тщательный обзор всех лекарств, включая безрецептурные средства и нефротоксические препараты (нестероидные противовоспалительные препараты), которые необходимо отменить. Применение препаратов, которые могут вызвать или усугубить артериальную гипотензию (вазодилататоров или неселективных бета-блокаторов), тщательно оценивают [18][19]. У пациентов с истощением объёма циркулирующей крови отменяют терапию диуретиками и/или лактулозой, а объём плазмы следует увеличить за счет 20% альбумина человека, кристаллоидных растворов или переливания крови у больных с анемией из-за желудочно-кишечной кровопотери с поддержанием гемоглобина на уровне 70–90 г/л. С целью улучшения функции почек больным ЦП с напряжённым асцитом рекомендован лечебный лапароцентез с последующей инфузией 20% раствора человеческого альбумина [20][21].

Гипонатриемия, высокая активность ренина плазмы, наличие асцита являются предикторами развития ГРС-ОПП. А острые гемодинамические нарушения у пациентов с ЦП, связанные с развитием инфекционного процесса (спонтанный бактериальный перитонит, инфекции мочевыводящих путей, бактериемия) и/или парацентезом с удалением большого количества асцитической жидкости (более 4–5 л) без назначения внутривенной инфузии альбумина, являются частой причиной ускорения развития ГРС-ОПП [22].

Сочетание спонтанного бактериального перитонита и ГРС-ОПП являются предикторами неблагоприятного исхода, однако своевременное назначение внутривенных трансфузий альбумина с антибактериальной терапией позволяет снизить процент летальных исходов у данной категории пациентов [23].

Назначение раствора альбумина при других инфекционных осложнениях у больных ЦП может улучшить показатели гемодинамики и замедлить процесс развития ГРС, однако не может предотвратить развитие ГРС полностью и снизить летальность [24][25].

Длительное еженедельное введение альбумина пациентам с декомпенсированным ЦП и асцитом было оценено в большом открытом рандомизированном исследовании ANSWER Study Investigators. По сравнению с пациентами, получавшими стандартную терапию ЦП, пациенты, получавшие инфузии альбумина в течение 18 месяцев, имели меньший процент развития ГРС и летального исхода [26].

Трансфузии альбумина — обязательное условие возмещения удалённой асцитической жидкости при выполнении объёмного парацентеза пациентам с напряжённым асцитом. В противном случае у них развиваются гемодинамические нарушения с угрозой для их жизни либо новые осложнения, такие как энцефалопатия, нарушение функции почек и т.д.

Раствор альбумина обладает антиоксидантными и противовоспалительными свойствами и способствует устранению эндотелиальной дисфункции. Более того, человеческий альбумин, обладая иммуномодулирующим эффектом, способен связывать и инактивировать эндотоксины, уменьшая их патологическое действие на гемодинамику и почечную функцию [27]. Также изучается вопрос о влиянии альбумина на предотвращение развития инфекционных процессов у больных ЦП [28].

Антибиотикопрофилактика у пациентов с ЦП с высоким риском развития спонтанного бактериального перитонита (низкий уровень белка асцитической жидкости <1,5 мг/дл) и признаками печёночной и/или почечной недостаточности (билирубин >3мг/дл, сывороточный натрий <130 ммоль/л, и/или сывороточный креатинин <1,2 мг/дл) не только предотвращает развитие спонтанного бактериального перитонита, но и значительно снижает риск развития ГРС-ОПП и показатель смертности в данной группе пациентов [29].

Первоначальной целью лечения ГРС-ОПП является нормализация гемодинамики. Задачи консервативного лечения — повышение объёма циркулирующей крови и уменьшение патологической вазодилатации [30].

Консервативное лечение ГРС-ОПП в настоящее время основано на вазоконстрикторах и альбумине. Терлипрессин, норадреналин или мидодрин (в комбинации с октреотидом) являются сосудосуживающими препаратами, рекомендованными для лечения ГРС [31].

Эти препараты действуют, вызывая вазоконстрикцию значительно расширенного сосудистого русла внутренних органов, что приводит к увеличению системного сосудистого возврата и увеличению среднего артериального давления, что в свою очередь подавляет ренин-ангиотензин-альдостероновую систему и симпатическую нервную систему и улучшает почечную перфузию.

Лечение ГРС-ОПП начинается с введения 20–25% раствора альбумина в дозе 1 г/кг/день внутривенно в течение двух дней и отмены диуретиков. Это необходимо не только для исключения преренальной азотемии, но и для увеличения объёма плазмы в условиях сниженного объма циркулирующей крови. Также это способствует повышению артериального давления и увеличению сердечного выброса [32].

Среди существующих системных вазоконстрикторов предпочтение отдается терлипрессину (синтетическому аналогу вазопрессина). Результаты рандомизированных контролируемых исследований и метаанализа показали эффективность и безопасность терлипрессина в лечении ГРС, особенно при применении с альбумином и улучшение функции почек наблюдалось у 40–50% пациентов с ГРС-ОПП. У пациентов с ГРС-нОПП также отмечается положительная динамика [30][33–35].

Систематические обзоры подтвердили роль терлипрессина в лечении ГРС и даже в снижении смертности. Наконец, недавно опубликованное исследование REVERSE самой большой выборки пациентов с ЦП и ГРС-ОПП показало, что пациенты, принимавшие терлипрессин в сочетании с альбумином, имели значительно большее снижение уровня креатинина, чем пациенты с использованием плацебо в сочетании с альбумином (P <0,001). Изменение уровня креатинина было достоверно связано с выживаемостью (P <0,001) [36].

Взаимосвязь терлипрессина и альбумина также оценивалась в контексте связанного с сепсисом ГРС-ОПП, при котором это привело к восстановлению функции почек в 67% случаев [37]. Более того, в другом исследовании было показано, что у 67% пациентов с ГРС-ОПП, ассоциированном с инфекцией, которые не получали раннего лечения от ГРС, функция почек не восстановилась, несмотря на использование антибиотиков [38].

Поскольку терлипрессин является дорогостоящим препаратом и недоступен во многих странах, изучается возможность применения норадреналина с целью лечения ГРС. Считается, что норадреналин может корректировать низкое системное сосудистое сопротивление, типичное для ГРС. В одном из проспективных исследований по оценке норадреналина в лечении ГРС он использовался в дополнение к альбумину, и большинство пациентов достигли уровня креатинина в сыворотке <1,5 мг / дл (78%), а также значительное увеличение (p<0,05) клиренса креатинина (от 21±4,1 до 67,7±12,1 мл/мин.), диуреза (от 583±41,1 до 1163±105 мл/день), систолического артериального давления(от 79,2±2,94 до 93,9±2,34 мм рт. ст.) [38].

Эффективность терлипрессина и норадреналина для лечения ГРС-ОПП сравнивалась во многих рандомизированных контролируемых исследованиях [38–40]. В одном из таких были обследованы 60 пациентов с ЦП с ГРС-ОПП или ГРС-неОПП, которые получали норадреналин (группа A, n = 30) или терлипрессин (группа B, n = 30) с альбумином в рандомизированном контролируемом исследовании в специализированном центре. Регресс ГРС-ОПП был достигнут у 16 (53%) пациентов в группе A и 17 (57%) в группе B. Между двумя группами было статистически незначимое различие в снижении уровня креатинина в сыворотке и увеличении диуреза (p>0,05). Таким образом, различий в результатах лечения пациентов с ГРС-ОПП, получавших норадреналин или терлипрессин выявлено не было [39].

В некоторых систематических обзорах также сравнивали терлипрессин и норадреналин для лечения ГРС-ОПП, и нет никаких доказательств превосходства одного над другим в отношении реверсии ГРС или выживаемости [41][42]. Учитывая отсутствие доказательств значительных различий в эффективности этих препаратов, тот факт, что терлипрессин дороже норадреналина и что норадреналин требует применения в условиях интенсивной терапии, тогда как терлипрессин можно использовать в обычных палатах, требовалась экономическая оценка. В недавнем исследовании эта оценка была проведена с учётом всех прямых медицинских затрат, связанных с различными стратегиями лечения. Исследование показало, что стратегия лечения с использованием терлипрессина была более экономичной, чем стратегия с использованием норадреналина, как в частных, так и в государственных системах здравоохранения [41]. Однако терлипрессин может вызывать органную и периферическую ишемию и является противопоказанным пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, цереброваскулярными заболеваниями и заболеваниями периферических сосудов. О серьёзных осложнениях сообщается в 10–12% случаев [34][35][43].

Имеются сведения о том, что применение противовирусной терапии может быть эффективно в отношении гломерулонефрита, связанного с вирусным гепатитом, у некоторых пациентов с признаками почечной недостаточности [44].

Было показано, что пентоксифиллин снижает риск развития почечной недостаточности у больных алкогольным гепатитом в краткосрочной перспективе, но этот эффект уже не проявляется через 6 месяцев [45].

Одним из эффективных методов лечения ГРС является трансъюгулярное внутрипеченочное портосистемное шунтирование (ТИПС /TIPS). ТИПС/TIPS нормализует давление в системе воротной вены, что способствует постепенному уменьшению образования асцитической жидкости [46]. Исследования показывают, что выживаемость пациентов с ГРС в течение года после ТИПС/TIPS составляет 20% [47][48].

Наложение ТИПС/TIPS рекомендуется как вариант лечения ГРС-нОПП у пациентов с резистентным асцитом, которые нуждаются в проведении объёмных парацентезов. Это улучшает течение резистентного асцита, функцию почек, но не влияет на продолжительность жизни. Однако и у пациентов с ГРС-ОПП ТИПС/TIPS может улучшить функцию почек и продолжительность жизни.

Существуют данные о применении ТИПС/TIPS в качестве терапии первой линии в пациентов с ГРС-ОПП. Однако ТИПС/TIPS не рекомендуется накладывать больным с тяжелой печёночной недостаточностью, что проявляется гипербилирубинемией более 85 мкмоль/л, с международным нормализованным отношением более 2, балльной оценкой по Child-Pugh более 11, имеющейся печеночной энцефалопатией или тяжёлой сердечно-легочной недостаточностью [46][47].

В систематическом обзоре 2018 г. были проанализированы девять публикаций со 128 пациентами преимущества ТИПС/TIPS при ГРС. Суммарная краткосрочная и годовая выживаемость составила 72% и 47% при ГРС-ОПП и 86% и 64% — при ГРС-нОПП. Суммарная частота печёночной энцефалопатии после ТИПС/TIPS составляла 49%. Совокупная частота улучшения функции почек после ТИПС/TIPS составила 93% при ГРС-ОПП и 83% — при ГРС в целом. После процедуры креатинин, азот мочевины крови, натрий в сыворотке, экскреция натрия и объём мочи значительно улучшились при незначительном повышении уровня билирубина в сыворотке [49].

Однако применение ТИПС/TIPS у пациентов с ГРС-ОПП остается спорным вопросом, так как большинство этих пациентов при поступлении находятся в стадии декомпенсации по основному заболеванию.

Ретроспективное когортное исследование пациентов с ЦП и ГРС, проведённое в 2002 г., показало, что ТИПС/TIPS является относительно безопасным, промежуточным терапевтическим вариантом для пациентов, которые подверглись ТИПС/TIPS по сравнению с пациентами, получавшими диализ [50].

Молекулярно адсорбирующая рециркуляторная система (МАРС/MARS) или альбуминовый диализ представляет собой экстракорпоральный метод помощи печени для селективного удаления связанных с альбумином веществ. Препарат подвергается рециркуляции в замкнутом контуре, включающем гемофильтр и колонки с анионовым и угольным сорбентами, которые позволяют удалять как водорастворимые, так и связанные альбумином субстанции. С 1993 г. более 400 пациентов прошли лечение в 53 центрах в Европе, США и Азии. В первом рандомизированном клиническом исследовании метода МАРС/MARS у пациентов с ГРС-ОПП при уровне билирубина свыше 15 мг/дл было отмечено значительное увеличение выживаемости в группе. Наблюдалось снижение уровня билирубина, креатинина и смертности после применения МАРС/MARS по сравнению со стандартной процедурой гемофильтрации [51][52]. Предполагают, что эта система позволяет удалять из циркулирующей крови вазоактивные вещества, что улучшает системную гемодинамику и почечную перфузию.

Активные методы детоксикации в форме диализа применяют только при реальной возможности в ближайшей перспективе выполнить трансплантацию печени. Диализ у этих пациентов чрезвычайно труден вследствие гемодинамической нестабильности, выраженной коагулопатии и высокого риска развития сепсиса. Обычно осуществляют продлённую гемодиафильтрацию. Эффективность диализа в лечении ГРС не была доказана [53][54].

Рекомендуется изолированная трансплантация печени пациентам с ГРС-ОПП не позднее 4 недель и пациентам с ГРС-нОПП не позднее 3 месяцев от манифестации процесса или трансплантация комплекса «печень-почки» пациентам, у которых риск не восстановления функции почек очень высок [15][52].

Известны критерии оценки эффективности лечения ГРС. ГРС считается излеченным (полный ответ на лечение), если уровень сывороточного креатинина становится ниже 133 мкмоль/л. Неполное излечение (частичный ответ) расценивается при превышении этого значения креатинина (133 мкмоль/л) после лечения, но при этом он составляет не более 50% от начального уровня. Отсутствие эффекта от терапии диагностируется, если уровень сывороточного креатинина выше 133 мкмоль/л и более 50% от начального значения [56].

Ответ на лечение ГРС характеризуется снижением уровня креатинина в сыворотке и увеличением объёма мочи, натрия в сыворотке и среднего артериального давления. Среднее время ответа на лечение составляет 14 дней [34]. Предикторы ответа включают уровень билирубина до лечения <10 мг/дл и повышение среднего артериального давления ≥ 5 мм рт. ст. на третий день терапии [57][58]. После прекращения лечения ГРС рецидивирует в 20% случаев, хотя повторное лечение обычно эффективно [43].

Прогноз без своевременного патогенетического лечения неблагоприятен. Без применения вазопрессоров летальность при ГРС-ОПП составляет 80–90% в течение 2 недель и 3-месячная выживаемость — в 10% случаев при проведении медикаментозной терапии. Продолжительность жизни при ГРС-нООП без трансплантации печени — 6–12 месяцев, при трансплантации 5-летнего срока жизни достигают 60% больных [15][52][59].

Заключение

В последние годы было проведено большое количество исследований, посвящённых патофизиологии, клиническому течению, диагностике и методам лечения ГРС. Стандартизированные диагностические критерии были разработаны и внедрены во всём мире, что позволило обеспечить единообразную и последовательную диагностику этого заболевания. Однако до сих пор не существует надежного диагностического маркера для ГРС. Дальнейшие исследования должны включать разработку точного диагностического теста для ГРС. Это важно для более ранней диагностики и, следовательно, более эффективного лечения, что значительно повысит выживаемость. Существует несколько вариантов лечения, но в настоящее время только трансплантация печени улучшает прогноз заболевания и продолжительность жизни пациентов. Разработка новых диагностических тестов и стандартов лечения ГРС должна помочь лучше понять его сложную патофизиологию, прояснить его клиническое влияние на прогноз выживаемости пациентов с ЦП и привести к разработке новых стратегий лечения для таких пациентов.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.