Сравнительная антигипертензивная эффективность комбинаций азилсартана медоксомила или олмесартана медоксомила с амлодипином у пациентов с артериальной гипертонией, сахарным диабетом 2 типа и неалкогольной жировой болезнью печени

Введение

АГ встречается более чем у половины больных с СД2, что вносит существенный вклад в увеличение риска сердечно-сосудистых осложнений и ухудшение прогноза [1]. Кроме того, у 70 –95% пациентов с СД2 диагностируется НАЖБП, что также существенно повышает шансы развития кардиоваскулярных событий [2]. Можно полагать, что ряд сложных и взаимодополняющих механизмов, таких как гиперактивация ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпато-адреналовой систем (РААС и САС), окислительный стресс, инсулинорезистентность, хроническая гипергликемия и вялотекущее воспаление, способствует более тяжёлому течению АГ у пациентов с СД2 и НАЖБП и значительно затруднят достижение ЦУ АД [3][4].

Согласно действующим клиническим рекомендациям, больные с АГ и сочетанным СД2, как правило, относятся к категории высокого/очень высокого риска, что диктует необходимость назначения уже на старте лечения комбинации антигипертензивных препаратов [5][6]. Обязательным компонентом терапии в данном случае являются блокаторы РААС, в частности блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА). Учитывая необходимость применения достаточно большого количества лекарственных препаратов у больных АГ с СД2 и НАЖБП, целесообразно назначение длительно действующих и эффективных БРА, например, Аз-М и Ол-М, которые в ряде исследований продемонстрировали не только выраженный антигипертензивный, но и позитивный метаболический эффекты [7][8].

Оптимальным «компаньоном» для БРА у лиц с АГ, СД2 и НАЖБП можно считать блокаторы кальциевых каналов (БКК), в частности Амл. Вместе с тем прямого сравнения эффективности комбинаций Аз-М/Амл и Ол-М/Амл у данной категории больных ранее не проводилось.

Цель исследования — сравнение эффективности влияния двух вариантов комбинированной антигипертензивной терапии (Аз-М/Амл и Ол-М/Амл) на показатели офисного АД, параметры СМАД и СПАД у пациентов с АГ, сочетанной с СД2 и НАЖБП.

Материалы и методы

Обследовано 137 жителей Краснодарского края с АГ, сочетанной с СД2 и НАЖБП (увеличение линейных размеров печени при ультразвуковом исследовании, FLI (Fatty Liver Index)>60) [9][10], получавших недостаточно эффективную антигипертензивную терапию и не достигших ЦУ АД (АД≥130/80 мм рт. ст.) [5][6].

Всем участникам исследования был разъяснён дизайн, после чего они подписали форму информированного добровольного согласия. Критерии включения и исключения пациентов представлены в таблице 1. Настоящее исследование было утверждено на заседании локального этического комитета ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России (протокол № 67 от 05.10.2018 г.) и проводилось на клинических базах ГБУЗ ГКБ №1 г. Краснодара МЗ КК и ГБУЗ ККБСМП.

Включённым в исследование больным проводилось клиническое обследование: сбор жалоб, анамнеза, выполнена антропометрия, оценены показатели общего анализа крови и мочи, биохимического анализа крови. Инструментальное обследование включало электрокардиографию, эхокардиографию, ультразвуковое исследование органов брюшной полости и забрюшинного пространства. Показатели офисного АД и данные дневников самоконтроля анализировались при первичном визите, через 4, 8, 12 и 24 недели от начала лечения. СМАД и анализ СПАД проводились исходно и спустя 24 недели приёма антигипертензивных препаратов с использованием аппаратного комплекса BPLab Vasotens (ООО «Петр Телегин», Россия), интервал измерений — 30 минут днём и 60 минут во время сна. Оценивалась динамика следующих параметров: среднесуточное, дневное, ночное систолическое и диастолическое АД (САД24 и ДАД24, САДд и ДАДд, САДн и ДАДн), индекс времени систолического и диастолического АД днём и ночью (ИВ САДд и ИВ ДАДд, ИВ САДн и ИВ ДАДн), вариабельность систолического АД и диастолического АД днём и ночью (ВарСАДд и ВарДАДд, ВарСАДн и ВарДАДн), величина утреннего подъёма и скорость утреннего подъёма систолического и диастолического АД (ВУП САД и ВУП ДАД, СУП САД и СУП ДАД).

После получения информированного согласия больным на 2–3 суток отменялась предшествующая антигипертензивная терапия, а по истечении «отмывочного» периода пациенты рандомизированы методом «конвертов» на две группы: включённым в I группу (n=68) была назначена комбинация Аз-М (Эдарби) с Амл (Нормодипин) в стартовой дозе 40/5 мг/сут., больным II группы (n=69) — фиксированная комбинация Ол-М/Амл (Аттенто) в дозе 20/5 мг/сут. При недостижении ЦУ АД дозы препаратов увеличивались до 80/10 мг/сут. и 40/10 мг/сут. соответственно. Всем пациентам, не достигшим ЦУ АД через 12 недель лечения, проводилась коррекция комбинированной фармакотерапии, и они исключались из исследования. Для коррекции углеводного обмена пациенты получали инсулин (средней продолжительности или длительного действия либо в сочетании с инсулином короткого действия) и Метформин 1000-2000 мг/сут.

Статистическая обработка результатов выполнена при помощи программы Statistica 10 (StatSoftInc., США). Количественные признаки на предмет соответствия нормальному распределению оценивались при помощи критерия Шапиро-Уилка, в случае отсутствия нормального распределения количественные данные описывались с помощью медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей (Q1–Q3). Сравнение двух связанных групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполнялось с помощью U-критерия Манна-Уитни, для внутригруппового анализа использовался критерий Вилкоксона, а статистическая значимость качественных переменных определялась посредством χ²-критерия в модификации Пирсона. Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

При сравнении исходных клинико-демографических характеристик обе группы оказались сопоставимы (табл. 2).

Анализ результатов показал, что ЦУ офисного АД (АД<130/80 мм рт. ст.) регистрировался у большинства пациентов обеих групп уже через 12 недель от начала лечения и сохранялся до окончания исследования (рис. 1).

С учётом лиц, не достигших ЦУ АД и выбывших из исследования, через 24 недели лечения влияние исследуемых комбинаций на показатели СМАД оценивалось у 59 и 58 больных в I и II группах соответственно (табл. 3).

Так, в обеих группах установлено статистически значимое улучшение всех показателей СМАД спустя 24 недели лечения. Однако выраженность изменений в зависимости от выбранной комбинации препаратов оказалась неодинаковой. При сравнении степени изменения показателей СМАД на фоне применения комбинации Ол-М/Амл отмечалась более выраженная позитивная динамика ДАД_н, ИВ САД_д, ИВ САД_н, ИВ ДАД_д, ИВ ДАД_н, ВарСАД_н, ВарДАД_н, ВУП ДАД (см. табл. 3).

Независимо от варианта назначенной терапии, в обеих группах отмечалась нормализация профиля у большинства больных и статистически значимое уменьшение количества пациентов с типом суточной кривой «non-dipper» (рис. 2,3). В то же время значимых различий регистрации как оптимального профиля, так и с недостаточным снижением в ночные часы через 24 недели в группах не отмечалось.

Обсуждение

В нашем исследовании сравнивалась антигипертензивная эффективность комбинаций АЗ-М/Амл и Ол-М/Амл у пациентов с неконтролируемой АГ, сочетанной с СД 2 и НАЖБП. Установлено, что применение обеих комбинаций сопровождалось достижением ЦУ АД у 86,8% и 84,1% больных соответственно, а также улучшением большинства показателей СМАД и СПАД. Значительный антигипертензивный эффект Аз-М в комбинации с амлодипином в данной клинической ситуации можно объяснить дополнительным воздействием азилсартана на ряд патогенетических механизмов кардио-метаболического континуума, поддерживающих высокий уровень АД: усиление секреции адипонектина, снижение количества адипоцитов и более выраженная утилизация глюкозы [11-13]. Результаты нашего исследования сопоставимы с работами других авторов [14-16].

В свою очередь более значимое по сравнению с применением Аз-М/Амл позитивное влияние на исследуемые параметры СМАД комбинации Ол-М/Амл может объясняться ключевыми особенностями Ол-М, имеющими клиническое значение: способность вызывать выраженное накопление ангиотензина 1-7 в периферической крови и тканях, взаимодействующего с MAS-рецепторами, что потенцирует антигипертензивный, органопротективный и антиатеросклеротический эффекты [17][18]. Кроме того, для Ол-М характерно наличие двойной связи с рецептором к ангиотензину II, что может объяснять выраженность и длительность его эффектов [19].

В отношении эффективности двух представителей класса БРА Азил-М и Ол-М данные противоречивы: работа G.L. Bakris отразила превосходство 80 мг/сут. Азил-М над 40 мг/сут. Ол-М в снижении САД [20], W.B. White продемонстрировал большее снижение САД при использовании Аз-М 80 мг/сут. в сравнении с Ол-М 40 мг и валсартаном 320 мг/сут. [21], но исследование CHAOS показало, что при прямом сопоставлении Ол-М и Аз-М в группе Ол-М для удержания ЦУ АД добавление второго антигипертензивного препарата понадобилось в 3 раза меньшему количеству пациентов [22]. В сравнительном исследовании CANZONE оценены дополнительные антигипертензивные свойства Ол-М и Аз-М у пациентов с неудовлетворительным контролем АД при применении иных представителей БРА (телмисартана, ирбесартана, кандесартана, валсартана и лозартана): при переходе с других сартанов за 12 недель терапии выявлено дополнительное снижение как САД, так и ДАД, однако статистически значимой разницы не отмечалось [23].

Несмотря на то, что Аз-М и Ол-М являются хорошо изученными препаратами, возможности их применения у больных АГ, сочетанной с СД2 и НАЖБП, в том числе и в комбинации с Амл, практически не исследованы. Некоторые различия в эффективности данных БРА, полученные в нашей работе, можно объяснить в том числе и нюансами метаболизма в печени, что крайне важно при наличии патологии печени, в частности НАЖБП. Так, для Аз-М характерна активная биотрансформация в печени с участием изофермента CYP2C9. В свою очередь Ол-М быстро превращается из пролекарства в фармакологически активный метаболит в слизистой кишечника и в портальной крови. Внутрипеченочная циркуляция олмесартана минимальна, для его метаболизма не требуется участие системы цитохромов Р450. Вероятно, изменения функции печени, наблюдающиеся при НАЖБП, могут сопровождаться некоторым снижением эффективности Аз-М.  В этой связи представляется перспективным сравнение антигипертензивного действия Аз-М и Ол-М у данной категории больных с учётом полиморфизмов генов детоксикации ксенобиотиков [16][24].

Явлений непереносимости какого-либо из препаратов выявлено не было. Основное ограничение исследования может заключаться в относительно малой выборке.

Заключение

В исследовании продемонстрирована высокая антигипертензивная эффективность комбинаций Аз-М/Амл и Ол-м/Амл у пациентов с АГ, СД2 и НАЖБП: при применении обоих вариантов комбинированной фармакотерапии отмечалось достижение ЦУ АД у 86,8% и 84,1% пациентов соответственно, статистически значимое улучшение параметров СМАД и оптимизация профилей СПАД. В свою очередь применение Ол-М/Амл сопровождалось более выраженным снижением отдельных прогностически важных показателей СМАД. Полученные результаты могут быть использованы при подборе антигипертензивной терапии больным АГ, сочетанной с СД2 и НАЖБП и обеспечении более эффективного контроля АД.

Благодарность. Авторы выражают благодарность главному врачу ГБУЗ ГКБ №1 г. Краснодара МЗ КК Курносенкову В.В. и главному врачу ГБУЗ ККБСМП Босаку Н.В. за предоставленные клинические базы для проведения исследования.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.