Новые подходы к оценке и классификации параметров набора пациентов для проведения II-III фаз клинических исследований

Введение

Основным документом, определяющим проведение всех этапов клинического исследования, является его протокол. В свою очередь, важнейшую роль как этап, во многом предопределяющий все дальнейшие периоды исследования, играет формулировка критериев включения-исключения и набор пациентов для участия в планируемом клиническом исследовании. Необходимость изучения факторов, влияющих на набор пациентов для включения в клинические исследования, очевидна ввиду их разнообразия, высокой изменчивости и связанных с этим затруднениями в их оценке [1]. D. Fogel [2] обнаружил более 30 факторов, влияющих на набор, и многие из них могут привести к неудаче набора пациентов и клинического исследования в целом. О возможности прогнозирования набора пациентов на основании влияния факторов, говорят M. Rutger et al. [3], и эти авторы также обнаружили более 30 факторов, по-разному действующих на набор пациентов. Основной подход, который использовали авторы для изучения влияния факторов — опросный метод. Как правило, классификация факторов затруднена, и каждый автор ограничивается их простым перечислением. Для оценки направленности влияния того или иного фактора авторы оценивают цифры набора пациентов как минимум в начале исследования [4] и в конце исследования. Производные параметров набора пациентов, такие как соотношение параметров или другие деривативы, очень редко встречается в оценке набора пациентов. Наиболее широко распространено соотношение фракции набора по отношению к гендерным и социальным слоям набранных пациентов [5-9], то есть число субъектов, делённое на количество потенциальных или вовлеченных пациентов для определения процента пациентов разного возраста, пола и расы пациентов, участвующих в исследовании.

Материалы и методы

В данной работе были использованы результаты набора пациентов и связанные с ним данные, полученные из клинических центров России, Украины и Белоруссии, учувствовавших в 4 международных мультицентровых клинических исследованиях (ММКИ) следующих заболеваний:

1. Рак головы и шеи (EudraCT – 2010-019952-35).
2. Рак лёгких (EudraCT – 2011-001084-42).
3. Колоректальный рак (EudraCT – 2006-004214-41).
4. Идиопатическая пурпура (EudraCT – 2009-014842-28).

Отбор данных: все клинических исследований завершены успешно, и это явилось критерием отбора данных ММКИ.

Всего набрано 622 пациента из 70 клинических центров, расположенных в 59 городах региона РУБ. Общее количество вовлеченных пациентов по всему миру — 1919.

При обработке данных были использованы методы описательной статистики, расчитаны минимум и максимум значений, стандартное отклонение, средние значения, медиана, мода, коэффициент вариации, доверительный интервал для параметров и показателей до и после завершения набора пациентов:

1. Тип сайта, предложенный для оценки набора. По фактической скорости набранных пациентов мы провели типирование и выделили 4 группы (типы сайтов):

• молчащие сайты (со скоростью набора 0 рандомизированных пациентов (скрининг возможен) в месяц (тип 1));
• низкорекрутинговые (скорость набора — от 0,01 до 0,19 пациентов в месяц, то есть 1 пациент за пять месяцев (тип 2));
• среднерекрутинговые (скорость набора — от 0,20 до 0,89 пациентов в месяц, то есть 1 пациент за 5–1,4 месяца (тип 3));
• высокорекрутинговые (скорость набора — от 0,90 до 3 пациентов в месяц, то есть 1 пациент за 1,1–0,3 месяца (тип 4)).

2. Параметр времени ответа клинического центра на отосланный по электронной почте адрес главного исследователя (в днях).
3. Период рекруитмента (в днях) — период времени от активации сайта до последнего набранного пациента.
4. Финальная скорость набора пациентов.
5. Планируемое количество пациентов — это план набора, спрогнозированный главным исследователем на этапе поиска клинических центров для проведения клинического исследования.
6. Предполагаемая скорость набора пациентов.
7. Финальный набор пациентов в клиническом центре.
8. Процент выполнения обещанного набора пациентов.
9. Опыт исследователя в клинических исследованиях в годах.
10. Время первого скрининга в днях (от активации клинического центра до первого скрининга).

Деривативы набора пациентов (соотношения параметров) показатели:

1. Отношение предполагаемого набора пациентов к таргетному набору пациентов.
2. Отношение времени первичного ответа в днях к предполагаемому набору пациентов.
3. Обратное отношение времени первичного ответа в днях.
4. Обратное отношение предполагаемого набора пациентов.
5. Показатель 1 — отношение обратных отношений времени первичного ответа и предполагаемого набора пациентов.

Также для некоторых факторов использовались следующие деривативы параметров набора пациентов:

1. Количество клинических центров в одном городе (для фактора предварительного набора пациентов).
2. Площадь области локализации клинического центра в км² (для фактора предварительного набора пациентов).

Также использованы дисперсионный анализ, методы корреляции Пирсона и Спирмена, расчет t-критерия Стьюдента.

Результаты

Мы выделили по отношению к сайту внутренние факторы (табл. 1).

Распределение исследований в центрах по нозологическим единицам представлено на рисунке 1.

Из рисунка 1 видно, что онкологическая нозология в указанный период преобладала, что соотносится с общей тенденцией роста клинических исследований в этой области.

На рисунке 2 показано, распределение типов сайтов и нозологии протоколов.

Анализ рисунка 2 показывает, что молчащих сайтов во всех протоколах составляет от 15 до 40%. В протоколе колоректального рака высокий процент молчащих сайтов (33%) компенсируется более высоким процентом высокорекрутинговых сайтов (44%), однако это является исключением, и общая тенденция это большой процент молчащих сайтов и маленький процент высокорекрутинговых сайтов.

Изменение параметров набора пациентов и его деривативов под влиянием фактора нозологии протокола представлено в таблице 2.

Таким образом, из представленных в таблице 2 данных видно, что:

- из 14 параметров и показателей имеют статистическую разницу имеют 10, что составляет 71%;

- в протоколе по раку головы и шеи и колоректальном раке статистически достоверно больше высокорекрутинговых сайтов;

- время первого отклика статистически более короткое у сайтов по протоколу рака головы и шеи по сравнению с сайтами по протоколам идиопатической пурпуры и колоректального рака;

- финальная скорость набора пациентов очень высокая у сайтов по протоколу рака головы и шеи по сравнению с сайтами по протоколу колоректального рака и самая низкая у сайтов по протоколку идиопатичсекой пурпуры;

- нет различий между запланированной скоростью набора по протоколам, что может свидетельствовать о том, что изначально влияние нозологии протокола не учитывается;

- финальный набор пациентов на сайтах также имеет статистически достоверную разницу;

- предполагаемый набор пациентов также имеет статистическую разницу между сайтами, проводящими исследования по различным протоколам. Это говорит о том, что исследователи на местах на основании своего опыта понимают: протокол имеет своё влияние на скорость набора пациентов;

- процент выполнения обещанного набора был статистически очень высоким на сайтах по протоколку рака головы и шеи (более чем в пять раз) и низким — на сайтах с протоколами по раку лёгких и идиопатической пурпуры. Точное совпадение обещанного набора отмечалось на сайтах с колоректальным раком;

- время первого скрининга было наименьшим на сайтах протокола рака головы и шеи;

- показатель отношения предполагаемого набора пациентов к таргентному набору пациентов был самым низким на сайтах протокола рака головы и шеи и самым высоким — на сайтах протокола идиопатичсекой пурпуры.

- показатель отношения первого отклика и предполагаемого набора пациентов также самый низкий на сайтах протокола рака головы и шеи и самый высокий на сайтах протокола идиопатичсекой пурпуры.

Таким образом, видно, что нозология протокола имеет влияние на набор пациенто,в и это влияние было различно и разнонаправленно.

В дальнейшем мы рассмотрели влияние опыта исследователя на изменение параметров набора пациентов и их деривативов. Для этого мы типировали главных исследователей в зависимости от опытности в три группы:

- с опытом работы до 4 лет (начинающие);

- с опытом работы от 4,1 до 6,9 лет (опытные);

- с опытом работы больше 7 лет (с большим опытом работы).

Изменения параметров набора пациентов и их деривативов под влиянием опыта исследователя представлены в таблице 3.

Из таблицы 3 видно, что из 14 параметров только 4 имели статистически значимую разницу (28,6%), а также большинство параметров и показателей не имели статистически достоверной разницы. Время первого отклика — самое быстрое во второй группе и самое долгое в группе опытных исследователей. Параметр финального набора пациентов не имеет статистической разницы, что говорит о том, что вовлечение неопытных исследователей не имеет большого влияния на набор пациентов. Время первого скрининга длинее у малоопытных исследователей. Предполагаемая скорость набора пациентов меньше у исследователей с опытом от 4 до 7 лет. Таким образом, можно констатировать, что влияние опыта исследователя на набор пациентов минимально.

Далее мы оценили влияние обещенного главными исследователями набора пациентов — предполагаемого набора пациентов.

Сайты, потенциально имевшие пациентов и планировавшие набрать определенное количество пациентов, были распределены в четыре группы:

• до 1 пациента — низкий потенциал набора пациентов;
• от 2 пациента до 10 — умеренный потенциал набора пациентов;
• от 11 пациентов до 23 — средний потенциал набора пациентов;
• больше 23 пациентов — высокий потенциал набора пациентов.

В анализируемых нами исследованиях не было клинических центров с низким потенциалом работы. Изменение параметров и показателей набора пациентов представлены в таблице 4.

Анализ таблицы 4 показывает, что из 18 параметров и показателей 11 имели статистически значимую разницу (61%). Сайты с потенциалом набора более 11 пациентов в месяц были в основном высокорекрутинговыми, в то время как сайты с потенциалом до 10 пациентов — в основном никзорекрутинговыми. Время первичного отклика было коротким у сайтов с низким потенциалом набора. Период набора пациентов был в итоге коротким у сайтов с низким потенциалом. Финальный набор пациентов был более высоким у сайтов с высоким потенциалом. Сайты с высоким потенциалом были опытные исследователи. Время до первого скринированного пациента было самым маленьким у сайтов с высоким потенциалом. Количество сайтов в низким потениалом всегда было одним в городе, в то время как со средним потенциалом — 3 и более. Площадь области нахождения сайта была наибольшей у сайтов со средним потенциалом набора пациентов, в то время как у сайтов с высоким потенциалом площадь локализации была наименьшей. Показатель соотношения обещанных пациентов и таргетных был самым высоким у центров с потенциалом от 11 до 23 пациентов. - Показатель времени первого отклика и запланированных пациентов был самым высоким у центров с потенциалом от 11 до 23 пациентов и менее единицы — у центров с потенциалом более 23. Обратное отношение предполагаемого набора пациентов было наибольшим у сайтов со средним потенциалом набора. Показатель 1 был наиюбольшим у сайтов с высоким потенциалом набора пациентов.

Таким образом, разнонаправленность полученных значений требует более углубленного изучения влияния предполагаемого набора пациентов.

Кумулятивные значения количества параметров и показателей, подверженных изменениям под влиянием внутренних факторов, показаны на рисунке 3.

Параметры и показатели, подверженные изменению под влиянием всех трёх внутренних факторов, представлены на рисунках 4, 5 и 6.

Мы видим что, изменения параметров варьируются более чем пятикратно, в то время как изменения показателя  — вплоть до 15 кратных значений.

На рисунке 7 представлены изменения значений параметров предполагаемого и окончательного набора пациентов под влиянием внутренних факторов.

Обсуждение

Как свидетельствуют систематические отчеты, 33% клинических центров и главных исследователей не могут включить в исследование ни одного пациента [10], что является причиной неудач до 76% клинических исследований II и III фаз. R. Bienkowski с соавт. [11] сообщают о 80% отказов при скрининге в большинстве клинических исследований. Исследованные авторами причины мы впервые назвали внутренними факторами, а также предложили разделить их на три фактора  — нозологию протокола, предполагаемый набор пациентов и опыт исследователей.

Авторы отмечают, что у 80% потенциальных пациентов есть желание участвовать в исследовании, но только 10% из них действительно участвует [12][13]. Подтверждение этому выводу мы увидели у сайтов с высоким потенциалом набора, когда финальный набор пациентов составлял 10% от заявленного. Также, по нашим данным, пациенты с раком головы и шеи участвуют в исследовании очень активно, финальные цифры набора превышали цифры предварительного набора кратно, что может трактоваться как важность патологии, в которой пациенты значительно мотивированы на лечение. Незначительное превышение финального набора пациентов также показали сайты с умеренным потенциалом набора пациентов и в сайтах с опытным главным исследователем, что может интерпретироваться нами как мотивированность самих исследователей достичь таргетных цифр набора пациентовв первом случае и авторитет главного исследователя во втором. Во всех остальных значениях, по нашим сведениям, финальный набор пациентов был меньше, чем предложенный центрами в начале исследования, что укладывается в общую картину клинических исследований [14].

Мы обнаружили, что некоторые параметры набора пациентов и их деривативы имеют статистически значимые различия под влиянием предложенных внутренних факторов, и на основании количества измененных параметров мы ранжировали значимость внутренних факторов. Важнейшим внутренним фактором является, по нашим данным, нозология протокола.

Авторы использовали соотношение параметров, таких как фаркция набора пациентов [15], и мы также значительно расширили количество деривативов параметров – их соотношений и выявили, что деривативы более чувствительны к влиянию внутренних факторов.

Выводы

Набор пациентов для проведения II-III фаз клинических исследований подвержен воздействию внутренних факторов, и данное влияние может быть разнонаправленным: как увеличивая набор пациентов, так и, наоборот, уменьшая его. Зная направленность воздействия определенного фактора, можно спрогнозировать успешность и набора пациентов, и клинического исследования в целом.

Мы впервые предложили свою классификацию факторов и выявили их влияние на параметры набора пациентов и их деривативы. Полученные знания позволят проактивно действовать при планировании набора пациентов и в его процессе, что позволит увеличить долю клинических исследований, успешных по набору пациентов.