Коморбидный фон в листе ожидания трансплантации печени. Клинический случай цирроза печени в исходе хронического вирусного гепатита В с дельта-агентом в комбинации с нарушением сердечного ритма

Введение

Инфекция вирусом гепатита D (HDV) возникает как коинфекция гепатита B и увеличивает риск гепатоцеллюлярного рака (ГЦР), декомпенсированного цирроза печени (ЦП) и смертности по сравнению с моноинфекцией вируса гепатита B (HBV) [1]. HDV представляет собой небольшой РНК-вирус, в геноме у которого отсутствуют участки, кодирующие оболочечные белки вируса. Именно поэтому гепатит возникает у пациентов, одновременно инфицированных HBV. Клинические проявления варьируются в широком диапазоне — от бессимптомного течения до выраженного, активно протекающего гепатита с обилием жалоб, утратой трудоспособности и частыми обострениями, приводящими к госпитализации. Нередко через 1–2 года после суперинфицирования больной начинает ощущать слабость, снижение работоспособности, появляется чувство тяжести в правом подреберье, отмечается снижение веса. Прогрессирование вышеописанных жалоб заставляет больного обратиться к врачу, и при осмотре и лабораторном исследовании выявляют гепатоспленомегалию, тромбоцитопению и гиперферментемию (5 –10 норм). HBV с дельта-агентом протекает в большинстве случаев тяжелее, чем неосложнённый вирусом дельта, и является основной причиной развития терминальных стадий хронических заболеваний печени (ЦП и ГЦР) — показаний для ортотопической ТП.

Всем больным с терминальными стадиями HBV (HBsAg+), находящимся в листе ожидания (ЛО) ТП, показана противовирусная терапия (ПВТ) независимо от наличия других маркеров HBV, HDV и активности аланиновой аминотрансферазы (АЛТ). При этом больным с некомпенсированным ЦП проведение ПВТ показано даже при отрицательном результате качественной пробы на ДНК HBV в крови [2].

Описание клинического случая

Пациент Э., 40 лет, считает себя больным с середины декабря 2022 г., когда стал отмечать появление болей в спине, иррадиирующих по задней поверхности левой нижней конечности. Терапевтом был назначен курс нестероидных противовоспалительных препаратов с незначительным положительным эффектом. В январе 2023 г. у пациента появилась желтушность кожных покровов и склер с постепенным прогрессированием, утомляемость, одышка при незначительной физической нагрузке, отёчность нижних конечностей и увеличение в объёме живота. Был консультирован в условиях гепатоцентра МБУ ЦГБ им. Н.А. Семашко г. Ростова-на-Дону, госпитализирован в инфекционное отделение №4, где был выявлен HBV с дельта-агентом и трансформацией в ЦП. По рекомендации инфекциониста, начат приём противовирусной терапии (энтекавир 1 мг/сутки), а также внесён в ЛО на получение булевиртида (синтетического аналога, состоящего из 47 аминокислот липопептидного фрагмента большого белка внешней оболочки HBV, связанного на N-конце с миристиновой кислотой). Далее для определения тактики ведения пациент был направлен в Ростовскую областную клиническую больницу (РОКБ). В январе-марте пациент прошёл обследование согласно перечню, необходимому для внесения в ЛО ТП. Лабораторно из особенностей — повышение печёночных ферментов в пределах 5–6 норм (АЛТ 182е/л, АСТ 224 е/л), общий билирубин — 36 мкмоль/л, гипоальбуминемия (25 г/л). По данным СКТ органов брюшной полости (ОБП), гепатоспленомегалия, признаки портальной гипертензии, диффузные и изменения печени и поджелудочной железы. Фиброколоноскопия показала очаговый поверхностный колит, непрямая эластометрия печени — упругость ткани печени 25 кПа (F4 по шкале Metavir), ЭХО КГ — умеренное уплотнение стенки аорты, асинхронию МЖП, нерасширение полостей сердца. Глобальная систолическая, продольная систолическая функция ЛЖ скомпенсирована: конечно-диастолический размер (КДР) — 50мм, конечно-диастолический объём (КДО) левого желудочка — 130 мл, фракция выброса (ФВ) — 57%, легкая регургитация митрального клапана (МК), трикуспидального клапана (ТК). На момент осмотра свободной жидкости в плевральных полостях и в полости перикарда не выявлено. Кардиологом был поставлен диагно: «Нарушение ритма сердца по типу пароксизмальной тахисистолической формы фибрилляции предсердий. ХСН 1. ФК 0», на постоянной основе начат приём препаратов, таких как неселективные β-адреноблокаторы (соталол) 160 мг/сутки, индапамид 2.5 мг/сутки, апиксабан 10 мг/сутки, антиоксидантные препараты (этилметилгидроксипиридина сукцинат) 500 мг/сутки, метаболические препараты (мельдоний) 500 мг/сутки.

20.04.2023 г. решением подкомиссией врачебной комиссии ГБУ РО РОКБ, несмотря на наличие морбидного фона с учётом молодого возраста пациента, индекс апоражения печени (MELD–Na — 22 балла [3]) и класса поражения печени по Child-Turcotte-Pugh (13 баллов) (CTP) [4][5] и наличия явной печёночной энцефалопатии (2 ст. по West-Haven [6]) пациент был внесён в ЛО ТП Ростовской области. С момента внесения в ЛО ТП проходил плановое обследование, при необходимости (в случае выраженной декомпенсации) проводилось стационарное лечение в условиях ГБУ РО РОКБ.

За период наблюдения пациента неоднократно отмечались прогрессирование печёночной энцефалопатии до 3 ст. по West-Haven и нарастание отёчно-асцитического синдрома (3 ст., согласно критериям экспертов International Ascites Club [7]), что требовало неоднократной госпитализации с посиндромной терапией в гастроэнтерологическом отделении. На протяжении всего периода наблюдения пациенту с особой тщательностью с учётом наличия кардиальной патологии проводилась первичная профилактика варикозного кровотечения (согласно рекомендациям консенсуса Baveno VII [8]) титрование дозы неселективных β-блокаторов со строгим контролем параметров гемодинамики [9]. Последнее стационарное лечение пациента (с 12.01.24 по 19.01.24) проводилось в связи с клиникой обострения хронического панкреатита. По данным СКТ-ангиографии от 15.01.2024 (рис. 1), обнаружены признаки ЦП, спленомегалия, портальная гипертензия, диффузные изменения поджелудочной железы, лимфаденопатия. Лабораторно из особенностей: MELD–Na — 20 баллов (креатинин — 123 мкмоль/л, о.билирубин — 41 мкмоль/л, МНО — 1,8, натрий — 136 ммоль/л), тромбоциты — 45*10⁹/л, амилаза сыворотки — 109 ед./л. Помимо лечения, согласно клиническим рекомендациям Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению фиброза и цирроза печени и их осложнений [10], получал лечение согласно рекомендациям Российского консенсусу по диагностике и лечению хронического панкреатита [11], болевой синдром купирован без анальгетиков (спазмолитики, ингибиторы протонной помпы и ферментзаместительная терапия), выписан на амбулаторное наблюдение с положительной клинической динамикой в удовлетворительном состоянии (MELD–Na — 18 баллов, амилаза — 78, болевой синдром купирован). Через 5 дней после выписки из отделения обнаружено прогрессирование болевого абдоминального синдрома, без задержки стула и симптомов эндотоксемии, прогрессирование энцефалопатии, с 26.01.24 — нестабильные цифры артериального давления (тенденция к гипотонии), боли за грудиной, снижение темпа диуреза. По экстренным показаниям пациент был госпитализирован в отделение интенсивной терапии за гастроэнтерологическим отделением, перемещён в ургентный ЛО ТП.

При поступлении состояние тяжёлое. Шкала Глазго — 13 баллов. Кожные покровы и слизистые желтушной окраски, ЧДД — 19–20 в минуту, ЧСС — 62 удара в минуту, АД — 80/50, дыхание поверхностное, несколько ослабленное в нижних отделах. Живот несколько увеличен в объёме (асцита 1 ст.), при пальпации мягкий, болезненный в эпигастрии и по ходу поперечно-ободочной кишки. Печень — + 5см от края рёберной дуги, плотной консистенции, при пальпации безболезненная. Селезенка — + 3 см от края рёберной дуги. Темп диуреза снижен. Периферические отёки стоп и голеней. Лабораторная динамика на период пребывания в анестезиолого-реанимационном отделении ГБУ РО РОКБ представлена в таблицах 1–3.

Тропониновый тест от 26.01.2024 г.: 1160,0нг/л (норма — 0-40,0 нг/мл)

По данным ЭХО КГ от 26.010.2024 г., умеренное уплотнение стенки аорты, умеренное уплотнение створок АК, МК, умеренный гипокинез задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖ) и задне-боковой стенки левого желудочка. Лёгкая недостаточность МК, ТК. Полости сердца не расширены, систолическая функция левого желудочка (ЛЖ) компенсирована: конечный систолический размер 33мм, КДО 133 мл, ФВ 59%, ударный объем — 86 мл, межжелудочковая перегородка в диастолу — 11 мм, ЗСЛЖ в диастолу — 10 мм, зоны асинергии не выявлено. По данным ЭКГ от 26.01.2024 г., ритм синусовый 75 в минуту, электрическая ось сердца отклонена влево, не исключаются рубцовые изменения нижней стенки ЛЖ, нарушение, внутрижелудочковой проводимости.

Несмотря на проводимую терапию, состояние пациента прогрессивно ухудшалось, нарастали цитолитический синдром (АЛТ — 32N, АСТ — 23N), показатель MELD–Na вырос до 39 баллов (креатинин — 384 мкмоль/л, о.билирубин — 155 мкмоль/л, МНО — 2,4, натрий — 132 ммоль/л), к сожалению, ургентную трансплантацию выполнить не удалось в связи с отсутствием трупной печени, пациент был переведён на режим искусственной вентиляции лё гких и 27.01.2024г. умер.

Основной патологоанатомический диагноз — «Мелкоузловой цирроз печени в исходе хронического вирусного гепатита В с дельта-агентом, класс С по Чайлд-Пью, F4 по шкале Metavir, стадия декомпенсации по клиническим данным; гистологически IV степени, индекс гистологической активности по Metavir А3 (рис. 2 а, б, в). Синдром портальной гипертензии: варикозно расширенные вены пищевода и кардии желудка, спленомегалия (320 г), асцит (1500 мл)». Конкурирующий — «Острый язвенно-некротический энтероколит (вызванный бактериальной флорой, по морфологическим данным) (рис. 3 а, б, в)». Фоновый — «Гипертоническая болезнь с преимущественным поражением сердца: эксцентрическая гипертрофия миокарда (масса сердца — 410 г, толщина стенки левого желудочка — 1,5 см, правого — 0.4 см), диффузный мелкоочаговый межмышечный и периваскулярный кардиофиброз. Нарушение ритма сердца по типу пароксизмальной формы фибрилляции предсердий, тахисистолический вариант». Осложнение — «Синдром системного воспалительного ответа. Острое общее венозное полнокровие. Дистрофические изменения паренхимы органов, субтотальный некротический нефроз, некоронарогенный некроз миокарда задне-боковой стенки левого желудочка и верхушки сердца. Кардиогенный шок: шоковые лёгкие, шоковые почки, отёк лёгких, отёк головного мозга. Сопутствующее: хронический панкреатит, вне обострения. Хронический холецистит».

Заключение

Суперинфекция HDV у человека, инфицированного HBV, приводит к хронической инфекции HDV-HBV у более чем 90% инфицированных пациентов. HDV вызывает более быстрое прогрессирование заболевания печени, чем один только HBV. Приблизительно от 30 до 70% пациентов с HDV на момент постановки диагноза имеет ЦП, и более 50% умирает от заболевания печени в течение 10 лет после постановки диагноза [12]. Однако недавние исследования показали, что прогрессирование варьируется и что более 50% людей может иметь вялотекущее течение. Примерно от 20 до 50% людей, инфицированных HDV, получило диагноз из-за недостаточной осведомлённости и ограниченного доступа к надежным диагностическим тестам на антитела к HDV и РНК HDV [13]. Вакцина против HBV предотвращает заражение HBV, но не существует вакцин для защиты лиц с установленной инфекцией HBV от HDV. Интерферон альфа ингибирует репликацию HDV и снижает частоту заболеваний печени, таких как декомпенсация печени, гепатоцеллюлярная карцинома, трансплантация печени или смертность (с 8,5% в год до 3,3% в год). Побочные эффекты интерферона альфа, такие как усталость, депрессия и подавление функции костного мозга, являются обычным явлением. Аналоги нуклеоз(т)идов HBV, такие как энтекавир или тенофовир, неэффективны против HDV. Рандомизированные клинические исследования фазы 3 булевиртида, который блокирует проникновение HDV в гепатоциты, и лонафарниба, который препятствует сборке HDV, показали, что по сравнению с плацебо или наблюдением эти методы лечения достигли вирусологического и биохимического ответа у 56% пациентов через 96 недель. монотерапии булевиртидом и 19% после 48 недель лечения лонафарнибом, ритонавиром и пегилированным интерфероном альфа [1].

Наиболее эффективным методом получения оценок распространённости анти-HDV и положительной реакции на РНК HDV, а также выявления недиагностированных лиц на национальном уровне является проведение двойного рефлексного тестирования. Для этого необходимо тестирование на анти-HDV всех лиц с положительным поверхностным антигеном HBV и тестирование на РНК HDV всех лиц с положительным результатом на анти-HDV [14]. ПВТ следует проводить до ТП и продолжать после ТП [2].

Морбидный фон при прогрессировании не даёт возможности пациенту дождаться заветного органа, проводится делистинг вследствие появления противопоказаний к выполнению трансплантации, соответственно, пациент лишается надежды. Поэтому персонифицированный подход в лечении каждого пациента — залог успешной работы трансплантационной команды. К сожалению, не каждого пациента удается спасти: часть погибает от фатальных осложнений, но каждый случай — копилка в опыт специалиста и возможность своевременно диагностировать и предупреждать развитие катастрофы.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.