Особенности развития, возможности профилактики и лечения фибрилляции предсердий у больных сахарным диабетом

Введение

Сахарный диабет (СД) — одно из наиболее частых хронических заболеваний, выявляемое у каждого десятого взрослого, которое вызывает инвалидизирующие осложнения и сокращает продолжительность жизни людей в глобальном масштабе [1]. Заболеваемость СД постоянно увеличивается в связи со старением населения, распространением ожирения, а в последнее время — и под влиянием перенесённого COVID-19 [2], причём значительная часть случаев остаётся недиагностированной [3]. Под влиянием этих же факторов, а также артериальной гипертензии (АГ), сердечной недостаточности (СН) увеличивается частота выявления фибрилляции предсердий (ФП), регистрируемой примерно у 2% населения в целом [4] и также во многих случаях остающейся нераспознанной [5]. Примерно у 15% людей с СД имеется ФП, а около 30% случаев ФП отмечается у пациентов с СД [6], который является независимым предиктором возникновения этой аритмии, повышает риск её развития почти наполовину. Последнее положение справедливо для СД 1 и 2 типа, а также для преддиабета [7].  При сочетании СД и ФП риск сердечно-сосудистой смертности повышается на 25–66% по сравнению с наличием одной из этих патологий, что обусловлено более частым развитием инсульта, прогрессированием хронической болезни почек (ХБП) и СН [8].

Проведены поиск и анализ 8907 литературных источников из баз данных «Scopus», «Web of Science», «PubMed/MedLine», «The CochraneLibrary» по ключевым словам «diabetes mellitus», «atrial fibrillation», «glycemic control», «hypoglycemic therapy». В обзоре изложены современные представления о механизмах, лежащих в основе развития ФП при СД, а также о влиянии отдельных классов сахароснижающих и других препаратов на риск возникновения ФП, некоторые особенности лечения больных с сочетанием СД и ФП. 

Механизмы развития фибрилляции предсердий при сахарном диабете

Формирование субстрата аритмии в предсердиях больных СД возможно под действием изолированного влияния метаболических факторов на клеточном уровне, но чаще связано с факторами риска/сопутствующими заболеваниями (АГ, СН, ишемическая болезнь сердца), которые также участвуют в аритмогенезе. Хроническая гипергликемия и вариабельность уровня глюкозы в крови, особенно при многолетнем анамнезе СД, являются важными модуляторами ремоделирования предсердий и инициации ФП [9].

Ремоделирование предсердий при ФП представляет собой многокомпонентный процесс, который включает электрическую, структурную и вегетативную составляющие. Хроническое субклиническое воспаление и накопление эпикардиального жира, окислительный стресс с увеличением в кровотоке количества активных форм кислорода, характерные для СД, приводят наряду с фиброзом к электромеханическим изменениям в предсердиях — дилатации и снижению их механической функции, которые поддерживают ФП [9]. Нарушается связь возбуждения и сокращения предсердий, чему способствуют действующие в качестве паракринных факторов сигнальные молекулы (цитокины, хемокины, адипокины). Электрофизиологическое исследование предсердий выявляет у больных СД укорочение и дисперсию эффективного рефрактерного периода, замедление скорости межпредсердной и внутрипредсердной проводимости, неоднородное пространственное распределение электропроводности [10]. Двумя основными признаками структурного ремоделирования предсердий являются дилатация и фиброз. Гипергликемия стимулирует ренин-ангиотензин-альдостероновую систему с экспрессией факторов роста (ангиотензин II, трансформирующий фактор роста-бета1 и другие) и повышением синтеза коллагена. При гипергликемии закономерно увеличивается выработка конечных продуктов гликирования, которые посредством воздействия на специфические рецепторы RAGE активируют фактор роста соединительной ткани и диффузный интерстициальный фиброз, в том числе в левом предсердии (ЛП), что предрасполагает к ФП [11]. При СД развиваются гипертрофия и диастолическая дисфункция левого желудочка с увеличением давления его наполнения и дилатацией ЛП, способствующих ФП [9]. У больных СД повышаются симпатические и снижаются парасимпатические влияния на сердце, что приводит к укорочению эффективного рефрактерного периода. Неоднородное распределение симпатической иннервации в предсердиях при СД дополнительно способствует их уязвимости к ФП [12].

Влияние уровня гликемии на риск возникновения фибрилляции предсердий

Согласно результатам метаанализа 34 исследований, повышение уровня глюкозы в крови на 20 мг/дл сопровождалось линейным повышением риска ФП в 1,11 раза (95% доверительный интервал (ДИ): 1,04–1,18) [13]. Другой метаанализ, объединивший 14 исследований, показал, что повышение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) на 1% было связано с повышением риска возникновения ФП в 1,13 раза (95% ДИ: 1,08–1,19) или в 1,12 раза (95% ДИ: 1,05–1,20) для пациентов с СД или без известного СД соответственно [14]. При этом нельзя исключить возможное влияние абдоминального ожирения [15] на наблюдавшуюся связь между СД, уровнем глюкозы в крови и ФП.

Учитывая важную роль гипергликемии в развитии ремоделирования предсердий, логично предположить, что полное её устранение способно наиболее эффективно предупреждать ФП. Однако интенсивный гликемический контроль не снижал частоту ФП по сравнению со стандартным гликемическим контролем, вероятно, из-за негативных последствий колебаний гликемии, компенсирующих теоретические преимущества интенсивного лечения [16]. Периодическая гипогликемия вызывает симпатическую активацию с выбросом катехоламинов и увеличением нагрузки на сердце, повышение уровня высокочувствительного С-реактивного белка и интерлейкина-6, задержку жидкости, которые предрасполагают к развитию ФП посредством активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и растяжения предсердий [17]. По-видимому, более благоприятен стабильный контроль гликемии при СД. На это косвенно указывают результаты когортного исследования у 27 246 пациентов с СД 2 типа, показавшего, что долгосрочная вариабельность гликемии от визита к визиту была независимо связана с развитием впервые возникшей ФП [18].

Сахароснижающая терапия и риск фибрилляции предсердий

В настоящее время для лечения СД 2 типа применяются сахароснижающие средства 7 основных групп: производные сульфонилмочевины, инсулин, бигуаниды (метформин), тиазолидиндионы, ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4), агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (арГПП-1) и ингибиторы натрий-глюкозного ко-транспортера 2 типа (иНГЛТ-2). Основной целью сахароснижающей терапии СД является поддержание целевого уровня гликемии (HbA1c около 7,0), а также предотвращение колебаний уровня глюкозы в крови, способствующих ремоделированию предсердий и ФП. Учитывая принципиальные различия механизмов действия сахароснижающих препаратов, можно предположить особенности их действия на риск развития ФП [17].

Лечение СД производными сульфонилмочевины и инсулином ассоциировалось с повышенным риском ФП, вероятно вследствие гипогликемии и колебаний гликемии, а также стимуляции симпатической нервной системы, обладающих проаритмическим потенциалом [9]. Возможное объяснение связи инсулинотерапии и впервые возникшей ФП также может объясняться неэффективной коррекцией гипергликемии пероральными препаратами до перехода на инсулинотерапию, влиянием значимых сопутствующих заболеваний [19].

В крупном популяционном исследовании (n=645 710) у пациентов с СД 2 типа, не принимавших другие противодиабетические препараты, через 13 лет наблюдения приём метформина после корректировки на влияние сопутствующих заболеваний и лекарственных средств независимо снижал риск впервые возникшей ФП (относительный риск (ОР) 0,81; 95% ДИ: 0,76-0,86; p<0,0001). По мнению авторов работы, отмечавшийся эффект метформина мог быть связан с ослаблением окислительного стресса и миолиза клеток предсердий [20].

По результатам метаанализа 3 рандомизированных и 4 наблюдательных исследований с участием 130 854 пациентов с СД, приём тиазолидиндионов ассоциировался со снижением риска впервые возникшей ФП (ОР 0,77; p=0,002) и рецидива ФП (OР 0,41; p=0,002), но только при использовании пиоглитазона (OР 0,56; p=0,04), но не росиглитазона (OР 0,78; p=0,12). Связь между применением тиазолидиндионов и частотой возникновения ФП отмечалась в объединенном анализе 4 наблюдательных исследований (ОР 0,71; р=0,0003), но не была значимой в объединённом анализе 3 рандомизированных контролируемых исследований (ОР 0,77; 95% ДИ: 0,53-1,12; р=0,17) [21]. Несмотря на наличие у тиазолидиндионов противовоспалительного и антиоксидантного действия, их способность предупреждать ФП требует подтверждения в крупных рандомизированных исследованиях.

В ретроспективном исследовании реальной клинической практики у 90 880 больных СД 2 типа, получавших метформин в качестве терапии первой линии, добавление иДПП-4 (чаще ситаглиптина) сопровождалось снижением риска впервые возникшей ФП (ОР 0,65; р<0,0001) по сравнению с добавлением другой терапии (чаще производных сульфонилмочевины) [22]. Между тем, по данным метаанализа 6 рандомизированных исследований сердечно-сосудистых исходов у пациентов с СД 2 типа, иДПП-4 существенно не влияли на риск ФП (ОР 0,95; 95% ДИ: 0,78-1,17) и значительно увеличивали риск развития трепетания предсердий (ТП) (ОР 1,52; 95% ДИ: 1,03-2,24) [23].

По данным метаанализа 6 рандомизированных исследований оценки сердечно-сосудистых исходов с участием 52 821 пациентов с СД 2 типа, арГПП-1 (альбиглутид, дулаглутид, ликсисенатид, лираглутид, семаглутид и эксенатид) снижали риск смерти от сердечно-сосудистых причин и фатального или нефатального инсульта, но не фатального или нефатального инфаркта миокарда по сравнению с плацебо [24]. Однако другие сердечно-сосудистые исходы, такие как частота эпизодов ФП, не были тщательно изучены в этих исследованиях, что объясняет противоречивые данные литературы относительно влияния арГПП-1 на риск ФП. Известные негликемические эффекты арГПП-1 (снижение массы тела и артериального давления, антифибротический, улучшение микроциркуляции, эндотелиальной функции и проведения по миокарду) теоретически способны уменьшить вероятность развития ФП [25]. В то же время арГПП-1 повышают частоту сердечных сокращений на 2–8 ударов в минуту по сравнению с контрольной группой, что может быть связано с системной вазодилатацией и последующей рефлекторной тахикардией или прямым влиянием препаратов на вегетативную нервную систему и/или синусовый узел [25]. В связи с важной ролью гиперсимпатикотонии в инициировании и поддержании ФП [26] этот эффект способен повысить риск ФП. В ретроспективном наблюдательном исследовании у 25 117 больных СД использование арГПП-1 было независимо связано с более высоким риском возникновения ФП (ОР 2,27; 95% ДИ: 1,49-3,47) [27]. Эти данные в отношении арГПП-1 не согласуются с результатами метаанализа всех рандомизированных исследований сердечно-сосудистых исходов у СД 2 типа (LEADER, SUSTAIN-6, REWIND, HARMONY, ELIXA и PIONEER), который не показал существенных различий риска случаев ФП между группами арГПП-1 и плацебо (ОР 0,93; 95% ДИ: 0,70-1,23) [28]. При этом некоторые метаанализы показали, что применение арГПП-1 по сравнению с другими сахароснижающими препаратами у больных СД 2 типа было связано с более низким риском ФП/ТП [29][30]. Ограничениями этих исследований является то, что ФП не являлась их заранее заданной и контролируемой конечной точкой. Необходимы дальнейшие проспективные исследования, чтобы подтвердить потенциальное аритмогенное или антиаритмическое влияние арГПП-1 и далее определить, является ли данное свойство специфичным для препарата или класс-эффектом.

Некоторые плейотропные эффекты иНГЛТ-2 (снижение артериального давления, массы тела, уровня мочевой кислоты в крови, уменьшение объёма эпикардиальной жировой ткани, интерстициального объёма жидкости и дилатации предсердий, повышение уровня магния в сыворотке крови) позволяют предполагать снижение риска развития ФП при их применении [31, 32]. Кроме того, иНГЛТ-2 оказывали прямое воздействие на предсердия, улучшая митохондриальное дыхание за счёт снижения образования активных форм кислорода и потребления аденозинтрифосфата, ингибировали натрий-кальциевый и натрий-водородный обменники в кардиомиоцитах, что сопровождалось уменьшением гипертрофии, ремоделирования, воспаления и фиброза миокарда, улучшением его систолической функции [33, 34]. Наконец, лечение иНГЛТ-2 уменьшало симпатическую стимуляцию [35], которая также играет важную роль в развитии и поддержании ФП.

Ретроспективный анализ результатов исследования DECLARE–TIMI 58 показал снижение риска ФП/ТП (ОР 0,81; 95% ДИ: 0,68-0,95; р=0,009) в группе дапаглифлозина по сравнению с плацебо среди участников с СД 2 типа независимо от установленного атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания, СН или ФП в анамнезе [36]. Однако предсердная тахиаритмия не была заранее запланированным контролируемым исходом в этом проекте. В метаанализе 34 исследований (n=63 166) лечения иНГЛТ-2 (дапаглифлозин, канаглифлозин, эмпаглифлозин или эртуглифлозин) отмечалось значительное снижение риска развития ФП/ТП по сравнению с плацебо (ОР 0,81; 95% ДИ: 0,69–0,95; р=0,008) [37]. В этой работе только приём дапаглифлозина (10 исследований) был связан со значительно более низким риском ФП/ТП (ОР 0,74; 95% ДИ: 0,60–0,91; р=0,005), тогда как эмпаглифлозин (9 исследований — ОР 1,17; 95% ДИ: 0,75–1,82; p=0,49) и канаглифлозин (8 исследований — ОР 0,81; 95% ДИ: 0,60–1,08; p=0,15) существенно не влияли на риск этих аритмий при сравнении с плацебо [37]. В другом метаанализе 20 рандомизированных исследований с участием пациентов с СД, СН или ХБП (n=63 604) применение дапаглифлозина (7 исследований), канаглифлозина (7 исследований), эмпаглифлозина (5 исследований) и эртуглифлозина (1 исследование) с периодом наблюдения от 24 до 202 недель сопровождалось значительным снижением риска возникновения ФП (ОР 0,82; 95% ДИ: 0,72–0,93; р=0,002) по сравнению с контролем [38].

Достаточно неожиданно в исследовании DAPA-HF у пациентов с хронической СН и сниженной фракцией выброса левого желудочка без исходной ФП дапаглифлозин существенно не снижал риск впервые возникшей ФП (ОР 0,86; 95% ДИ: 0,60–1,22) [39]. Отсутствие благоприятного эффекта дапаглифлозина на риск впервые возникшей ФП у пациентов с хронической СН и сниженной фракцией выброса левого желудочка в этом исследовании могло быть обусловлено особенностями его дизайна. DAPA-HF являлось исследованием лечения СН, и диагноз ФП ставился на основании анамнеза или однократной 10-секундной регистрации электрокардиограммы при контрольных визитах пациентов. Низкая интенсивность мониторинга ФП могла привести к пропуску эпизодов аритмии, что известно из исследований с использованием расширенного или непрерывного мониторинга ритма сердца [40], недооценке всех случаев аритмии у пациентов без ФП в начале исследования, а также переоценке частоты впервые возникшей ФП, которая на самом деле была рецидивом этой аритмии. Рассматриваемый субанализ не имел достаточной статистической мощности из-за малого числа пациентов с впервые возникшей ФП, а период наблюдения (медиана — 18 месяцев) мог оказаться недостаточным для реализации в полной мере кардиопротективных метаболических эффектов ингибиторов иНГЛТ-2 [41].

В отсутствие прямых сравнений в рандомизированных исследованиях современных сахароснижающих препаратов с целью определения их влияния на риск ФП при СД 2 типа представляют интерес результаты крупных исследований реальной клинической практики с использованием статистической методики псевдорандомизации (propensity score matching). При сравнении групп пациентов, получавших иНГЛТ-2 (дапаглифлозин или эмпаглифлозин; n=15 606) или иДПП-4 (чаще линаглиптин, реже алоглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин или ситаглиптин; n=12 383), отмечалось снижение риска впервые возникшей ФП в первой из них (ОР 0,61; 95% ДИ 0,50–0,73; р<0,001) [42]. Сопоставление групп больных, принимавших иНГЛТ-2 (дапаглифлозин, эмпаглифлозин, редко канаглифлозин; n=16 566) или арГПП-1 (дулаглутид или лираглутид; n=2746), также показало уменьшение риска впервые возникшей ФП в первой из них (ОР 0,72; 95% ДИ: 0,54–0,97; р=0,028) [43]. В ретроспективном когортном исследовании при сравнении 245 442 пар пациентов, получавших иНГЛТ-2 против иДПП-4, 43 682 — иНГЛТ-2 против арГПП-1 и 39 190 — арГПП-1 против иДПП-4 соответственно, иНГЛТ-2 снижали риск впервые возникшей ФП по сравнению с иДПП-4 (ОР 0,90; 95% ДИ: 0,84–0,96; р=0,0028), а также с арГПП-1 (ОР 0,74; 95% ДИ: 0,63–0,88; р=0,0007). Не выявлялось различий в риске возникновения ФП между группами арГПП-1 и иДПП-4 (ОР 1,01; 95% ДИ: 0,86–1,19; р=0,8980). Только дапаглифлозин ассоциировался с более низким риском впервые возникшей ФП по сравнению с иДПП-4 (р=0,02) [44]. Все 3 представленных исследования выполнялись с использованием базы данных медицинского страхования Тайваня, не учитывали изменений в медицинском статусе и коррекции лечения во время периода наблюдения, а также типичного для больных СД бессимптомного течения ФП [45], что является ограничениями проведенных работ.

При использовании общенациональных регистров в Дании, Норвегии и Швеции сопоставлялась частота впервые возникшей ФП у 79 343 пациентов, впервые начавших прием иНГЛТ-2 (чаще — дапаглифлозина и эмпаглифлозина, редко — канаглифлозина и эртуглифлозина) и 57 613 новых пользователей арГПП-1. В когорте лечения иНГЛТ-2 риск этой аритмии оказался значимо ниже (ОР 0,89; 95% ДИ: 0,81–0,96) [46]. 

Все перечисленные данные требуют осторожной интерпретации и использования только в качестве гипотез возможных будущих проспективных исследований иНГЛТ-2 в качестве средств профилактики и лечения ФП при СД 2 типа, а также СН.

Другая кардиотропная терапия при сахарном диабете и риск фибрилляции предсердий

В зависимости от клинической ситуации пациент может принимать препараты для лечения АГ, СН, ХБП и т.д. По данным метаанализа 26 рандомизированных исследований (n=165 387), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы рецепторов ангиотензина II способны предупреждать первый эпизод и рецидив ФП при АГ и СН вследствие уменьшения нейрогормональной активации, ремоделирования левого желудочка, растяжения ЛП, фиброза предсердий и прямых электрофизиологических эффектов (противодействие укорочению рефрактерного периода предсердий и удлинению времени внутрипредсердной проводимости) [47]. Нестероидный селективный антагонист минералокортикоидных рецепторов финеренон в исследовании FIDELIO-DKD снижал частоту новых случаев ФП у пациентов с ХБП и СД 2 типа (ОР 0,71; 95% ДИ: 0,53–0,94; p=0,016) [48], что может объясняться ингибированием активности альдостерона с предотвращением фиброзного ремоделирования миокарда предсердий [49]. Применение антиаритмических препаратов I и III классов для предупреждения рецидива ФП у больных СД проводится согласно действующим рекомендациям с учетом ограничений, возникающих при наличии структурной патологии сердца, СН, ишемической болезни сердца, ХБП [6].

Профилактика тромбоэмболии у пациентов с сахарным диабетом и фибрилляцией предсердий

Тромбоэмболии, в частности ишемический кардиоэмболический инсульт, являются наиболее тяжёлыми осложнениями ФП. При наличии СД риск тромбоэмболических осложнений ФП возрастает, что объясняют гиперкоагуляцией крови в связи с активацией тромбоцитов, системным неинфекционным воспалением, окислительным стрессом и ослаблением фибринолиза [50]. В крупном когортном исследовании (n=37 209) при ФП и длительности СД ≥10 лет частота инсультов оказалась значительно выше (ОР 1,45; 95% ДИ: 1,16–1,82; р=0,001) по сравнению с больными с продолжительностью СД <5 лет [51]. При пятилетнем наблюдении за 5363 пациентами с ФП и СД уровням HbA1c <6,5%, 6,6–7,5% и >7,5% соответствовала частота тромбоэмболических осложнений 1,92, 2,66 и 2,74 на 1000 человек/год соответственно [52]. В европейском регистре PREFER ФП у больных с ФП и СД, применявших инсулин, риск инсульта/системной эмболии в течение 1 года был значительно повышен по сравнению с ФП и СД без лечения инсулином (ОР 2,96; 95% ДИ: 1,49–5,87; р=0,0019) [53].

При оценке риска инсульта/системной эмболии по шкале CHA2DS2-VASc ≥2 у мужчин и ≥3 у женщин с ФП показано лечение пероральными антикоагулянтами, предпочтительно препаратами прямого действия (апиксабан, дабигатран, ривароксабан). У пациентов с СД и ФП антикоагулянтная терапия должна быть рассмотрена при риске по CHA₂DS₂-VASc ≥1 у мужчин и ≥2 у женщин с учётом особенностей каждого пациента (большой размер ЛП, высокая нагрузка эпизодами частого ритма предсердий при мониторинге электрокардиограммы по Холтеру, длительный анамнез СД, лечение инсулином) [6]. В крупных рандомизированных исследованиях прямых пероральных антикоагулянтов в сравнении с варфарином у больных с ФП (ARISTOTLE, RE-LY, ROCKET-AF, ENGAGE AF-TIMI 48) 20–40% участников страдали СД 2 типа, и результаты их терапии не отличались от итогов этих работ в целом [54]. Снижение функции почек, развивающееся у больных СД, требует учёта при выборе прямого перорального антикоагулянта и его дозы [55]. Другие вмешательства или хирургические методы профилактики инсульта у больных СД с ФП (ампутация или окклюзия ушка ЛП) не имеют особых показаний по сравнению с рекомендациями у пациентов без СД.

Катетерная аблация у пациентов с сахарным диабетом и фибрилляцией предсердий

Раннее восстановление и поддержание синусового ритма у больных с ФП способно снизить риск инсульта и смерти от сердечно-сосудистых причин [56]. Для устранения ФП всё чаще применяется катетерная аблация для изоляции устьев легочных вен, которая может применяться после неудачного лечения или непереносимости антиаритмических препаратов I и III классов, а также в качестве терапии первой линии (до фармакотерапии) [6]. Среди множества факторов риска рецидива ФП после аблации (значительное увеличение ЛП, длительный анамнез ФП, пожилой возраст пациента, АГ, снижение функции почек, распространённый фиброз предсердий по данным магнитно-резонансной томографии) присутствует и СД [9]. В European Observational Multicentre Study проанализированы результаты катетерной аблации ФП у 2504 пациентов (9% участников с СД). Процедурные осложнения (тампонада перикарда, инсульт, кровотечение, паралич диафрагмы и т.д.) встречались с аналогичной частотой у пациентов с СД и без диабета. При многофакторном анализе СД 2 типа оказался независимым предиктором рецидива ФП через год (ОР 1,39; 95% ДИ: 1,07–1,88; р=0,016), включая эпизоды бессимптомной ФП [57]. В этой связи представляют интерес результаты рандомизированного исследования у пациентов с СД 2 типа, у которых частота рецидива ФП в течение 12 месяцев после катетерной аблации оказалась значимо ниже в группе лечения иНГЛТ-2 тофоглифлозином по сравнению с иДПП-4 анаглиптином (24% против 47% случаев соответственно; р=0,0417) [58].

Заключение и выводы для практикующих врачей

Сочетание ФП и СД встречается всё чаще, ассоциируется с повышенной заболеваемостью (сердечная недостаточность, инсульт) и смертностью. Гипергликемия, выраженная через уровень HbA1c, и способы её коррекции существенно влияют на риск развития ФП. Имеющиеся в настоящее время данные позволяют предполагать преимущество иНГЛТ-2 в сравнении с другой сахароснижающей терапией в отношении предупреждения ФП. Антикоагулянтная терапия, лечение самой ФП у больных СД должны проводиться с учётом влияния этой эндокринной патологии на систему гемостаза, функции сердца и почек пациентов.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.